XLAG-Syndrom

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 20. November 2017
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Das XLAG-Syndrom zählt zu den Reduktionsfehlbildungen des Gehirns und entspricht einer extrem seltenen Erberkrankung. Von den ursächlichen Mutationen sind ausschließlich männliche Individuen betroffen. Eine kausale Behandlung des Symptomkomplexes steht bislang nicht zur Verfügung.

Inhaltsverzeichnis

Was ist das XLAG-Syndrom?

Unter Reduktionsdeformitäten des Gehirns fasst die Medizin Erkrankungen zusammen, deren Ursache in einer gestörten Embryonalentwicklung des zentralen Nervensystems liegt. Die angeborenen Fehlbildungen des Gehirns können unterschiedlicher Ausprägung entsprechen. Eine eher starke Ausprägung besteht in der fehlenden Anlage von einzelnen Hirnabschnitten.

Auch Verkleinerungen von einzelnen Hirnarealen gelten allerdings als Reduktionsfehlbildungen des Gehirns. Eine Reduktionsfehlbildung des Gyrierung liegt der Lissenzephalie zugrunde. Fehlt der Gyrierung vollständig, so ist die Rede von einer Agyrie. Bei Verkleinerungen der Hirnwindungen sprechen Mediziner von Mikrogyrie. Sämtliche Vergrößerungen gelten in medizinischen Fachkreisen als Makrogyrie.

Die Pachygyrie ist eine Mischform, der ein reduzierter Gyrierung mit verdickten Hirnwindungen zugrunde liegt. Die Lissenzephalie im Sinne einer Reduktionsfehlbildung des Gehirns ist das klinische Hauptmerkmal von Syndromen wie dem XLAG-Syndrom. Der Ausdruck XLAG entspricht einem Akronym für X-chromosomale Lissenzephalie mit Anomalien der Genitalien.

Patienten mit der angeborenen Erberkrankung leiden demzufolge neben einer Lissenzephalie an einer Corpus-callosum-Agenesie und deformierten Geschlechtsorganen. Die Erstbeschreibung des XLAG-Syndroms erfolgte im Jahr 1999 durch den US-Kinderarzt W. B. Dobyns und seine Mitarbeiter.

Ursachen

Das XLAG-Syndrom betrifft ausschließlich genetisch männliche Patienten. Im Jahr 2002 haben sich Mutationen im X-chromosomalen ARX-Gen des Gen-Locus Xp21.3 als primäre Ursache für die Fehlbildungen herausgestellt. Das Gen gelangt im dorsal ventralen Telencephalon sowie der Germinal-Zone und der neo-kortikal ventrikulären Zone der Ganglion-Eminenz zur höchsten Expression.

Geringere Expression erreicht es in der subventrikulären Zone und der Cortex-Platte sowie dem Bereich des Hippocampus, der Basalganglien und des ventralen Thalamus. Fehlt das Gen, so ist die tangentiale Wanderung inklusive der Differenzierung aller GABA-ergen Interneuronen innerhalb der Ganglion-Eminenz und des Neocortex von Störungen betroffen. In einer Folge ergeben sich die klinischen Merkmale des XLAG-Syndroms.

Die ARX-Mutationen entsprechen im Wesentlichen Kettenabbruch-Mutationen im Sinne von größeren Deletionen, Frameshift-Mutationen, Nonsense-Mutation oder Splicesite-Mutation. Demgegenüber sind Missense-Mutationen im Zusammenhang mit XLAG eher selten und führen in den wenigsten Fällen zu schweren Formen des XLAG-Syndroms.

Als XLAG-verwandte Syndrome mit ähnlichen Mutationen gelten Krankheitsbilder wie das Proud- und das Partington-Syndrom. Zur Häufigkeit des XLAG-Syndroms existieren bislang keine genauen Zahlen. Innerhalb von Studien wurden bisher rund 30 betroffene Familien dokumentiert.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Patienten mit XLAG-Syndrom zeigen abhängig von der Symptomausprägung unterschiedliche Symptome. Gemein sind ihnen abnorme Genitalien und eine neurologisch meist schwere Störung. In fast allen Fällen liegt eine Lissenzephalie mit einem postero-anterioren Gradienten vor, die von leichter Hirnrindenverbreiterung begleitet wird.

Eine Agenesie im Sinne eines nicht angelegten Corpus callosum rundet das neurologische Bild ab. Die meisten Betroffenen zeigen schon im Neugeborenen-Alter schwere Formen der Epilepsie. Die Funktion des Hypothalamus ist von Störungen betroffen. Viele der Patienten leiden aus diesem Grund an gestörter Temperaturregulation mit Schwitz- oder Frostschüben.

Intermediäres Genitalien mit Kryptorchismus oder Mikropenis belgleiten die neurologischen Symptome. Das klinische Bild von Patienten mit XLAG-Syndrom unterscheidet sich demzufolge erheblich von klassischen Lissenzephalie-Patienten. Nicht nur ruft das XLAG-Syndrom verglichen mit der klassischen Lissenzephalie Zusatzsymptome hervor.

Auch beträgt die Cortex-Stärke für XLAG-Patienten lediglich zwischen sechs und sieben Millimetern, während die Mutationen im PAFAH1B1- und DCX-Gen bei der klassischen Lissenzephalie zu Cortex-Stärken von 15 bis 20 Millimetern führen. Die Schwere der neurologischen Klinik unterscheidet sich bei Patienten mit XLAG-Syndrom von Fall zu Fall und hängt mit der genauen Ausprägung der ursächlichen Mutationen zusammen.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Die Diagnose des XLAG-Syndroms basiert auf neurologischen Bildgebungen, einer urologischen Begutachtung und molekulargenetischen Untersuchungen. Fehlbildung des Gehirns lassen die Betroffenen teils auf dem Entwicklungsstand eines Babys stehenbleiben. Abhängig von der Ausprägung der Epilepsie und weiterer Symptome aus dem neurologischen Bereich kann die Lebenserwartung der Betroffenen mehr oder weniger starken Einschränkungen unterliegen.

Komplikationen

Aufgrund des XLAG-Syndroms leiden die Patienten an einer Reihe verschiedener Fehlbildungen, die sich sehr negativ auf den Alltag und die Lebensqualität des Betroffenen auswirken. Die Betroffenen leiden dabei an sehr großen Genitalien und ebenso an einer neurologischen Störung.

Auch eine Epilepsie kann krankheitsbedingt auftreten, wobei es im schlimmsten Fall zum Tod durch einen epileptischen Anfall kommen kann. Viele Betroffene leiden an einem gestörten Temperaturempfinden, sodass es eventuell zu Verletzungen oder zu einer falschen Einschätzung von Gefahren kommen kann. Vor allem bei Kindern kann das XLAG-Syndrom zu schweren Depressionen oder zu psychischen Beschwerden führen, da diese aufgrund der Fehlbildungen häufig gehänselt oder gemobbt werden.

Auch Störungen der Sprachentwicklung treten bei diesem Syndrom nicht selten auf und werden dabei von Schluckbeschwerden begleitet, welche auch die Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeiten deutlich einschränken können. Da sich die Behandlung immer nur nach den Symptomen des XLAG-Syndroms richtet und nicht kausal erfolgen kann, treten dabei in der Regel keine Komplikationen auf. Eine vollständige Heilung kann allerdings nicht erreicht werden. Ob sich das Syndrom negativ auf die Lebenserwartung des Betroffenen auswirkt, kann nicht allgemein vorhergesagt werden.

Behandlung & Therapie

Eine ursächliche Therapie hält die Medizin für Patienten mit XLAG-Syndrom nicht bereit. Die Behandlung der Betroffenen erfolgt deshalb ausschließlich symptomatisch. Eine Heilung steht nach dem derzeitigen Stand nicht in Aussicht, könnte in der Zukunft allerdings durch Gentherapie erzielt werden. Im Behandlungsfokus steht für Patienten mit XLAG-Syndrom derzeit der Erhalt aller lebenswichtigen Körperfunktionen.

Falls die neurologischen Beeinträchtigungen den Betroffenen die selbstständige Nahrungsaufnahme verbieten, legt der behandelnde Arzt eine nasale Magensonde. Auch eine PEG-Ernährung liegt im Bereich des Möglichen. Sprachentwicklungsproblemen begegnet die Therapie durch logopädische Betreuung und Frühförderungsansätze.

Motorische Probleme erfordern physio- und ergotherapeutische Betreuung, die sich in vielen Fällen über das gesamte Leben der Betroffenen fortsetzt. Die Epilepsie der Patienten erfährt bei der Behandlung gesonderte Aufmerksamkeit. Die Therapie mit Medikamenten ist in den meisten Fällen nicht möglich, da der Epilepsieform Fehlbildungen des Gehirns zugrunde liegen. In Einzelfällen lassen sich über hirnchirurgische Eingriffe leichte Besserungen erzielen, die die Lebenserwartung der Patienten verlängern.

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Vorbeugung

Dem XLAG-Syndrom lässt sich bislang nicht vorbeugen. Genetische Beratung kann betroffenen Familien bei der weiteren Familienplanung helfen. Eine pränatale Möglichkeit der Diagnostik steht für das seltene Syndrom bislang nicht zur Verfügung.

Bücher über Lissenzephalie

Quellen

  • Berlit, P.: Basiswissen Neurologie. Springer, Berlin 2007
  • Grehl, H., Reinhardt, F.: Checkliste Neurologie. Thieme, Stuttgart 2012
  • Herold, G.: Innere Medizin. Selbstverlag, Köln 2016

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