Joubert-Syndrom

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 10. Juli 2017
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Das Joubert-Syndrom zeichnet sich durch eine angeborene Fehlbildung des Hirnstamms sowie eine Agenesie (Hemmungsfehlbildung, fehlende Anlage, zum Beispie Gehirnbalken, Wurmfortsatz) aus. Auch kann eine Hypoplasie (Unterentwicklung) des Kleinhirnwurms bestehen. Patienten, die an diesem autosomal-rezessiven Gendefekt leiden, weisen unter anderem ein abnormes Atmungsverhalten sowie Ataxie auf.

Inhaltsverzeichnis

Was ist das Joubert-Syndrom?

Menschen mit Joubert-Syndrom leiden unter Entwicklungsstörungen des zentralen Nervensystems und der daraus folgenden Funktionsstörungen. Die medizinische Forschung diskutiert kontrovers, ob diese genetische Störung als eigenständige Krankheit zu klassifizieren ist.

Die betroffenen Patienten weisen eine Vielzahl unterschiedlicher Symptome auf. Aus diesem Grund ist eine abschließende Diagnose schwierig. Das JB zeichnet sich durch eine weitreichende Genlocus-Heterogenität aus. Bisher konnten multiple Genmutationen festgestellt werden. Eine Mutationsanalyse ist sehr umfangreich.

Ursachen

Das Joubert-Syndrom zählt zu der Gruppe der primären Ziliophatien. Bei dieser genetischen Störung der primären Zilien, beziehungsweise der Basalkörper können verschiedene Arten von Entwicklungsstörungen auftreten. Zilien erfüllen als spezielle Zellfortsätze verschiedene Aufgaben. Sie fungieren als Chemo-, Mechano- und Osmosensoren und sind an vielen Signalwegen beteiligt. Des Weiteren sorgen sie für eine normale Organentwicklung.

Sie erhalten die Gewebehomöostase der grundlegenden Entwicklungsprozesse aufrecht. Eine große Anzahl der beteiligten Proteine bildet durch Interaktion ein kompliziertes Netzwerk. Sind neben den Hauptsymptomen weitere Organe betroffen, liegt das JSRD (Joubert Syndrom Related Disorder) vor. Diese Folgeerkrankung zeichnet sich durch weiterführende Organmanifestationen unter Beteiligung der Nieren, Leber und Augen aus.

Es handelt sich um ein genetisch heterogenes Syndrom. Mediziner konnten Fehlbildungen im NPHP6/CEP290-Gen (Kodierung für Nephrozystin-6) oder im NPHP8/RPGRIP1L-Gen (Kodierung für Nephrozystin-8) feststellen. Weitere Gen-Mutationen sind MKS3, ARL13B, AHI1, CC2DA2, TMEM216 und INPP5E. Nur wenige Patienten weisen Mutationen in NPHP4 und NPHP1 auf.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Das pathognomonische Merkmal ist das „Molar tooth sign“ (MTS), das sich mittels der “axialen T1-gewichteten Gehirn-Magnetresonanztomographie“ feststellen lässt. Dieses Merkmal zeichnet sich durch eine Agenesie oder Hypoplasie des Kleinhirnwurms oder des Kleinhirnoberwurms aus. Ferner ist die hintere Fossa interpendicularis (Grube zwischen den Großhirnschenkeln) stark eingezogen und die Kleinhirnstiele weisen aufgrund einer Fehlbildung des Mittelhirns eine prominente Superior-Form auf.

Neben MTS leiden die Patienten in vielen Fällen unter Atemstörungen, Ataxie, muskulärer Hypotonie sowie psychomotorischer Retardierung. 8 bis 19 Prozent der Betroffenen zeigen eine postaxiale Polydaktylie (Vielfingerigkeit) und sechs Prozent eine okzipitale (Meningo)-Enzephalozele, bei der das hintere Gehirnareal eine Aussackung aufweist.

Diese Deformität wurde das erste Mal im Jahr 1969 erfasst. Die Prävalenz beläuft sich auf ungefähr 1: 100.000, ein Verhältnis, das zeigt, wie selten die Krankheit in Erscheinung tritt. Seit dem Jahr der medizinischen Ersterfassung wurden lediglich einhundert Fälle dokumentiert. Da dieser Gendefekt in unterschiedlichen Ausprägungen und Varianten auftritt, gehen Mediziner von multiplen Veränderungen der Genetik aus.

Eine exakte Anomalität konnte bis zum heutigen Tage nicht abschließend verifiziert werden. Als sicher gilt jedoch eine Mutation des X-Chromosoms. Diese Erkrankung wird auf der Grundlage autosomaler-rezessiver Vererbung weitergegeben. Beteiligt sind eine fehlende Vermis cerebelli (Kleinhirn, Kleinhirnwurm), Schäden an der Retina sowie eine auffällige Iris.

Häufig auftretende Symptome und Beschwerden während der Neonatalzeit sind Nystagmus und ein unregelmäßiges Atmungsmuster als episodische Tachypnoe sowie Apnoe. Kleinkinder können eine Muskelhypotonie entwickeln. Mit fortschreitendem Alter entwickeln sich Gleichgewichtsstörungen und ein ungleichmäßiger Gang (Ataxie). Diese Hauptsymptome werden auch als motorische Meilensteine bezeichnet.

Die Patienten verfügen über unterschiedlich ausgeprägte kognitive Fähigkeiten und können schwer beeinträchtigt sein, aber auch eine normal ausgebildete Intelligenz zeigen. Auch eine okulo-motorische Apraxie (Bewegungsstörung) ist möglich.

Charakteristisch für diesen Gendefekt sind kraniofaziale Anomalien wie ein großer Kopf, gerundete und hohe Augenbrauen, eine prominente (hervorstehende) Stirn, ein deformierter Mund, eine rhythmisch bewegte und vorstehende Zunge sowie tiefsitzende Ohren. Gelegentliche Symptome sind Nephrophthise, Netzhautdystrophie und Polydaktylie.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Eine Diagnose erfolgt aufgrund der zuvor zitierten charakteristischen Meilensteine Ataxie, Hypotonie, okulomotorische Apraxie, offener Vermis cerebelli nach der 18. Schwangerschaftswoche und Entwicklungsverzögerung. Zudem wird ein kennzeichnender neuroradiologischer Befund im MRI, dem MTS (Molar tooth sign), vorgenommen.

Dieses als Backenzahnzeichen bezeichnete Merkmal geht auf Fehlbildungen des Rauten- und Mittelhirns sowie die Hypoplasie des KIeinhirnwurms zurück. Differentialdiagnosen erfolgen aufgrund der mit JS nah verwandten Erkrankungen wie dem JSRD (Joubert syndrome related Disorder), der Dandy-Walker-Malformation (fehlgebildeter Kleinhirnwurm ohne MTS), Typ 1 und 2 der okulomotorischen Apraxie, ponto-zerebralläre Hypoplasien und Atrophien, 3-c-Syndrom, Oro-fazio-digitale Syndrome II und III sowie des Meckel-Gruber-Syndroms.

Stufe I beinhaltet die „Next-Generation-Sequencing-basierte Panel-Analyse“ der Gene JBTS5 (53 kodierende Exons), JBTS3 (26 kodierende Exons), JBTS6 (28 kodierende Exons) und JBTS9 (36 kodierende Exons). Das JBTS4-Gen wird auf homozygote Deletion durch Multiplex-PCR getestet. In Stufe II erfolgt die Analyse der weiteren JB-Gene durch PCR (Verfahren, das enzymabhängig Gen-Sequenzen in der DNA-Kette vervielfältigt) und anschließende Sanger-Sequenzierung abhängig von phänotypischen Merkmalen entsprechend abnehmender Mutationsfrequenzen.

Um chromosomale Imbalancen auszuschließen, erfolgt die differentialdiagnostische SNP-Array-Analytik. Liegt eine Blutsverwandtschaft vor oder sind in innerhalb der Familie mehrere erkrankte Personen bekannt, führen die Mediziner das Homozygotie-Screening mittels Kopplungsanalytik im Gen-flankierenden Mikrosatellitenmarker und anschließender Genanalytik mittels Sanger-Sequenzierung durch. Kindern wird als Diagnose-Material zwei bis zehn Milliliter EDTA-Blut entnommen, bei Erwachsenen beträgt die Menge fünf bis zehn Milliliter.

Zudem eignet sich DNA- oder Gewebematerial. Stufe I: Genomisches DNA-Material wird mittels einer quantitativen Analyse des NPHP1-Gens auf die Existenz von Duplikationen oder Deletionen mittels MLPA untersucht. Dabei werden sehr geringe DNA-Mengen im Genom auf Deletionen und Duplikationen einzelner Exons (Genabschnitte) untersucht. Stufe II: Die codierten Exons der bisher festgestellten Gene werden durch Next-Generation-Frequencing evaluiert. Die Spleißstellen werden durch Sondenhybridisierung angereichert.

Komplikationen

Durch das Joubert-Syndrom leiden die meisten Patienten an verschiedenen Beschwerden. Es kommt dabei in der Regel zu Kleinwuchs, Störungen der Atmung und weiterhin auch zu einer Retardierung. Auch die geistige Entwicklung des Kindes kann dabei eingeschränkt sein. Die Atembeschwerden können weiterhin zu einer Atemnot führen, die auf jeden Fall behandelt werden muss.

Nicht selten leiden auch die Eltern des Betroffenen an starken Depressionen oder an anderen psychischen Verstimmungen. Die Patienten zeigen auch Gleichgewichtsstörungen und leiden nicht selten an Bewegungseinschränkungen. Nicht selten kommt es auch zu Beschwerden an den Augen und den Ohren, sodass es zu einem Hörverlust oder zu Sehbeschwerden kommen. Die Lebensqualität des Patienten wird durch das Joubert-Syndrom deutlich verringert.

Mit Hilfe verschiedener Therapien kann das Joubert-Syndrom eingeschränkt und behandelt werden. Eine kausale Behandlung kann dabei leider nicht durchgeführt werden. Ebenso kann in Notfällen eine Notbeatmung durchgeführt werden, falls es zu einer Atemnot kommen sollte. Bei der Behandlung selbst treten keine besonderen Komplikationen auf. Ob die Lebenserwartung des Patienten durch das Joubert-Syndrom verringert ist, kann im Allgemeinen nicht vorausgesagt werden.

Behandlung & Therapie

Die Eltern haben ein Anrecht auf eine genetische Beratung. So vielfältig wie die Ursachen für diese Erkrankung sind, so breit gefächert sind auch die Behandlungsmöglichkeiten. Im Fall motorischer Entwicklungsstörungen und Hypotonie greifen pädagogische Förderprogramme, Sprach-, Beschäftigungs- und Ergotherapie, die den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen können.

Betroffene mit auffälligem Atmungsmuster können zudem einer Sauerstoffsubstitution oder einer Beatmung zugeführt werden. Patienten mit leichten Beschwerden haben eine positive Prognose. Schwer betroffene Patienten müssen einem fachkundigen Referenzzentrum betreut werden.

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Vorbeugung

Da bisher eine exakte genetische Verursachung noch nicht abschließend festgestellt werden konnte, gibt es keine Vorbeugemaßnahmen im klinischen Sinne. Die einzige Möglichkeit, Fehlbildungen des menschlichen Organismus entgegenzuwirken, ist eine gesunde Lebensführung.

Bücher über Erbkrankheiten

Quellen

  • Herold, G.: Innere Medizin. Selbstverlag, Köln 2016
  • Murken, J., Grimm, T., Holinski-Feder, E., Zerres, K. (Hrsg.): Taschenlehrbuch Humangenetik. Thieme, Stuttgart 2011
  • Piper, W.: Innere Medizin. Springer, Berlin 2013

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