Tyrosinämie

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 20. November 2017
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Tyrosinämien sind durch erhöhte Blutkonzentrationen mit der Aminosäure Tyrosin gekennzeichnet. Alle Formen der Erkrankung haben genetische Ursachen. Besonders die Tyrosinämie Typ I führt unbehandelt frühzeitig zum Tod.

Inhaltsverzeichnis

Was ist eine Tyrosinämie?

Bei der Tyrosinämie handelt sich um eine genetisch bedingte Abbaustörung der Aminosäure Tyrosin, die zu einer Erhöhung der Tyrosinkonzentration im Blut führt. Bis heute sind drei verschiedene Formen der Tyrosinämie bekannt. Ursächlich unterscheiden sie sich durch den Ort der Störung beim Tyrosinabbau. Alle drei Tyrosinämieformen sind durch eine erhöhte Tyrosin- und Phenylalaninkonzentration in unterschiedlicher Ausprägung gekennzeichnet:

  • Bei der Tyrosinämie Typ I bilden sich im Körper zusätzlich giftige Abbauprodukte, weil der normale Abbauweg durch einen Enzymdefekt am Ende der Abbaukette blockiert ist. Diese Fehlprodukte des Tyrosinabbaus sind leber- und nierentoxisch, sodass Tyrosinämie Typ I einen besonders schweren Verlauf nimmt.
  • Die Tyrosinämie Typ II ist hauptsächlich durch erhöhte Tyrosin- und Phenylalaninkonzentrationen mit all ihren Auswirkungen auf Augen, Haut und Nervensystem charakterisiert. Hier wird der Abbau von Tyrosin bereits am Anfang der Abbaukette blockiert.
  • Die leichteste und seltenste Form der Tyrosinämie ist die Tyrosinämie Typ III. Die Tyrosin- und Phenalalaninkonzentrationen sind hier weniger stark erhöht. Die erhöhten Konzentrationen haben jedoch Auswirkungen auf das Nervensystem. Generell sind die Tyrosinämien sehr selten. Bei Tyrosinämie Typ I sind cicra ein bis zwei pro 100.000 Personen betroffen. Von der Tyrosinämie Typ III gibt es nur wenige beschriebene Fälle.

Ursachen

Die allgemeine Ursache aller drei Formen der Tyrosinämie liegt in der Störung des Tyrosinabbaus durch defekte Enzyme. Die Form der Erkrankung ist von den betroffenen Enzymen in der Tyrosinabbaukette abhängig. Sämtliche Tyrosinämien werden durch autosomal-rezessive Mutationen hervorgerufen.

Bei der Tyrosinämie Typ I ist das Enzym Fumarylacetoacetat-Hydrolase weitgehend funktionsunfähig. Sein codierendes Gen befindet sich auf Chromosom 15. Dieses Enzym ist in der Tyrosinabbaukette für den letzten Schritt verantwortlich. Normalerweise werden bei diesem Reaktionsschritt die Zwischenprodukte Fumarylacetoacetat und Maleylacetoacetat abgebaut.

Wenn das Enzym jedoch defekt ist, reichern sich diese Metaboliten an und werden dann in einer alternativen Reaktion zu Succinylacetoacetat und Succinylcholin umgesetzt. Allerdings sind diese Stoffe starke Leber- und Nierengifte. Je nachdem, wie hoch ihre Konzentration im Blut ist, führen sie entweder schnell oder über einen chronischen Prozess zur völligen Zerstörung von Leber und Nieren.

Die Tyrosinämie Typ II wird durch einen Defekt des Enzyms Tyrosin-Aminotransferase verursacht. Dieses Enzym leitet den ersten Schritt des Tyrosinabbaus ein. Wenn es ausfällt, reichert sich Tyrosin immer mehr im Blut an. Die Konzentration kann bis zum Zehnfachen des Normalwertes erhöht sein. Da Tyrosin aus der Aminosäure Phenylalanin gebildet wird, erhöht sich gleichzeitig auch die Phenylalaninkonzentration. Erhöhte Phenylalaninkonzentrationen schädigen bekannterweise das Nervensystem.

Gleichzeitig werden durch die hohen Tyrosinwerte Augen und Haut angegriffen. Schließlich wird Tyrosinämie Typ III durch einen Defekt des Enzyms 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase ausgelöst. Die Tyrosin- und Phenylalaninspiegel sind hier nur leicht erhöht. Durch die Blockade in der Tyrosinabbaukette entwickelt sich bei allen drei Formen der Tyrosinämie ein Rückstau an Tyrosin, der selbstverständlich umso stärker ausgeprägt ist, je näher er sich am Beginn der Abbaukette befindet.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Die Tyrosinämie Typ I ist durch die Schädigung von Leber, Nieren und Gehirn gekennzeichnet. Die Erkrankung zeigt sich bereits bei Neugeborenen durch Trinkschwäche, Erbrechen, Lebererkrankungen und Niereninsuffizienz. Es gibt zwei Verlaufsformen, die beide unbehandelt frühzeitig durch Leber- und Nierenversagen zum Tod führen.

Bei der fulminanten Verlaufsform kommt es frühzeitig zu Lebervergrößerungen, Ödemen und schweren Wachstumsstörungen. Innerhalb weniger Monate nach der Geburt tritt der Tod ein. Bei der milderen Verlaufsform werden Leber und Nieren chronisch abgebaut. Über einen langen Prozess entwickelt sich eine Leberzirrhose, die häufig auch in Leberkrebs mündet.

Unbehandelt tritt der Tod bis spätestens zum zehnten Lebensjahr ein. Bei der Tyrosinämie Typ II treten Hornhautschädigungen an den Augen, Blasen- und Krustenbildung an der Haut sowie vielfältige neurologische Defizite auf. Die Tyrosinämie Typ III ist durch eine milde geistige Beeinträchtigung, Störungen der Bewegungskoordination und epileptische Anfälle gekennzeichnet.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Durch verschiedene Blut- und Urinuntersuchungen kann die Tyrosinämie diagnostiziert werden. Über Urinproben werden erhöhte Tyrosinspiegel festgestellt. Des Weiteren können auch die toxischen Metaboliten wie Succinylaceton bei der Tyrosinämie Typ I im Urin nachgewiesen werden.

Komplikationen

Abhängig vom Typ kann eine Tyrosinämie verschiedene Komplikationen hervorrufen. Die Tyrosinämie Typ I kann, bedingt durch die angeborenen Leber-, Nieren- und Gehirnschäden, Beschwerden wie Trinkschwäche, Lebererkrankungen und Niereninsuffizienz hervorrufen. Die Trinkschwäche kann zu einer Dehydration und daraus resultierend relativ schnell zur Austrocknung führen.

Lebererkrankungen haben immer schwerwiegende Auswirkungen auf den gesamten Körper und können beispielsweise eine Gelbsucht und schwere Entzündungen der inneren Organe hervorrufen. Eine Niereninsuffizienz ist ebenso schwerwiegend, denn unbehandelt kann diese zum Nierenversagen und dadurch zum Tod führen. Bei der fulminanten Verlaufsform kann die Tyrosinämie außerdem Wachstumsstörungen, Ödeme und Leberkrebs sowie Leberzirrhose begünstigen.

Die Tyrosinämie Typ II ist mit Hornhautschädigungen, neurologischen Defiziten und weiteren Komplikationen verbunden. Die Tyrosinämie Typ III kann im Verlauf der Erkrankung epileptische Anfälle, Störungen der Bewegungskoordination und geistige Beeinträchtigungen hervorrufen. Bei der Behandlung der Abbaustörung hängen die Komplikationen von der jeweiligen Maßnahme und der Konstitution des Patienten ab.

Die typischerweise verordneten Nitisinone können Migräne und andere Nebenwirkungen hervorrufen. Eine Lebertransplantation birgt immer das Risiko, dass der Körper das Organ abstößt. Zudem können Infektionen und Wundheilungsstörungen auftreten.

Behandlung & Therapie

Alle Formen der Tyrosinämie werden durch eine tyrosin- und phenylalaninarme Diät positiv beeinflusst. Bei den Tyrosinämien der Typen II und III kann eine solche Diät die Beschwerden zuverlässig verbessern. Allerdings ist die Behandlung von Tyrosinämie Typ I viel schwieriger. Neben einer strengen Diät muss auch die Bildung der toxischen Metaboliten verhindert werden.

Das kann durch das Medikament Nitisinon (NTBC) aufgrund der Blockierung eines früheren Abbauschrittes erreicht werden. Dabei erhöht sich zwar die Tyrosinkonzentration im Blut. Diese kann aber durch die Diät gering gehalten werden. Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz muss eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden.

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Vorbeugung

Da die Tyrosinämien genetisch bedingt sind, können sie zwar nicht verhindert werden. Durch eine strenge tyrosin- und phenylalaninarme Diät sind jedoch zumindest Patienten mit Tyrosinämie der Typen II und III in der Lage, ein weitgehend normales Leben zu führen. Bei Patienten mit Tyrosinämie Typ I muss die Konzentration der Metaboliten sowie von Tyrosin und Phenylalanin durch medikamentöse Behandlung und strenge Diät lebenslang reguliert werden.

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Quellen

  • Arasteh, K., et. al.: Innere Medizin. Thieme, Stuttgart 2013
  • Hahn, J.-M.: Checkliste Innere Medizin. Thieme, Stuttgart 2013
  • Piper, W.: Innere Medizin. Springer, Berlin 2013

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