Termination

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 1. März 2017
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Die Termination ist die letzte Phase in der DNA-Replikation. Ihr voraus gehen Initiation und Elongation. Eine frühzeitige Termination der Replikation kann die Expression verkürzter Proteine und damit eine Mutation zur Folge haben.

Inhaltsverzeichnis

Was ist die Termination?

Bei der Replikation oder Reduplikation wird der Erbinformationsträger DNA in einzelnen Zellen vervielfacht. Die Vervielfältigung findet nach semikonservativem Prinzip statt und führt in der Regel eine exakte Verdoppelung der Erbinformation herbei. Die Replikation wird während der Synthesephase, vor der Phase der Mitose, angestoßen und findet damit vor der Zellkernteilung statt.

Der DNA-Doppelstrang wird am Anfang der Replikation in Einzelstränge getrennt, an denen es zur Neubildung komplementärer Stränge kommt. Jeder DNA-Strang wird von der Basen-Abfolge des gegenüberliegenden Strangs bestimmt. Die DNA-Replikation erfolgt in mehreren Phasen. Als Termination wird die dritte und damit letzte Phase der Replikation bezeichnet. Der Termination gehen die Initiation und die Elongation voraus.

Ein synonymer Begriff zum Ausdruck der Termination ist in diesem Zusammenhang die Bezeichnung Terminationsphase. Termination steht hier in der Bedeutung von "Abbruch" oder "Beendigung". Bei der Termination löst sich der neu gebildete mRNA-Teilstrang von der eigentlichen DNA ab. Die Arbeit der DNA-Polymerase kommt damit langsam zu einem Ende. Nicht zu verwechseln ist die Termination der DNA-Replikation mit der Replikationsbeendigung der RNA.

Funktion & Aufgabe

In der Replikationsphase der Initiation findet vor allem die Regulation der Replikation statt. Der Startpunkt der Replikation wird bestimmte und das sogenannte Priming findet statt. Nach der Initiation beginnt die Polymerisierung, bei der die Elongationsphase durchlaufen wird. Das Enzym DNA-Polymerase trennt komplementäre Stränge der DNA zu Einzelsträngen auf und liest die Basen der Einzelstränge nacheinander ab. In dieser Phase findet semidiskontinuierliche Verdoppelung statt, die eine abermalige Phase des Priming umfasst.

Erst auf die Initiation und die Elongation folgt innerhalb der Replikation die Phase der Termination. Die Termination unterscheidet sich von Lebensform zu Lebensform. Bei Eukaryoten wie dem Menschen ist die DNA ringförmig aufgebaut. Zu ihr zählen auch Terminationssequenzen, die zwei unterschiedlichen Sequenzen entsprechen, wobei jede davon für eine Replikationsgabel relevant ist.

Die Termination wird in der Regel nicht durch besondere Mechanismen ausgelöst. Sobald zwei Replikationsgabeln aufeinander verlaufen oder die DNA endet, ist die Replikation an dieser Stelle automatisch beendet. So kommt es in einem Automatismus zur Termination der Replikation.

Die Termination ist die letzte Phase in der DNA-Replikation.

Terminationssequenzen sind Kontrollelemente. Sie sorgen dafür, dass die Phase der Replikation trotz unterschiedlicher Replikationsgeschwindigkeiten in den beiden Replikationsgabeln kontrolliert zu einem bestimmten Endpunkt kommt. Alle Terminationsstellen entsprechen Bindeorten für das Tus-Protein, die "terminus utilizing substance". Dieses Protein führt eine Blockade der replikativen Helikase DnaB herbei und leitet damit den Stillstand der Replikation ein.

Bei Eukaryoten bleiben die replizierten Ring-Stränge auch nach der Replikation noch miteinander verbunden. Die Verbindung entspricht je der terminalen Stelle. Erst nach der Zellteilung werden sie durch verschiedene Prozesse getrennt und können so aufgeteilt werden. Die bestehen bleibende Verbindung bis nach der Zellteilung scheint offenbar eine Rolle für die kontrollierte Verteilung zu spielen.

Für die abschließende Trennung der DNA-Ringe spielen vor allem zwei Mechanismen eine Rolle. An der Trennung beteiligt sind Enzyme wie TypI- und TypII-Topoisomerase. Schlussendlich erkennt ein Hilfsprotein bei der Termination das Stop-Codon. Damit fällt das Polypeptid vom Ribosom ab, da keine t-RNA mit passendem Anticodon für das Stop-Codon zur Verfügung steht. So zerfällt das Ribosom letztlich in seine beiden Untereinheiten.

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Krankheiten & Beschwerden

Alle Vorgänge zur Verdopplung des Erbguts im Sinne der Replikation sind kompliziert und erfordern einen hohen Aufwand an Stoffen und Energie innerhalb der Zelle. Spontane Fehler bei der Replikation können aus diesem Grund leicht eintreten. Wenn sich spontan, oder von außen induziert, das Erbgut verändert, ist von Mutationen die Rede.

Replikationsfehler können zu fehlenden Basen führen, mit veränderten Basen assoziiert sein oder auf inkorrekte Basenpaarung zurückgehen. Darüber hinaus können auch Deletion und Insertion von einzelnen oder mehreren Nukleotiden innerhalb der beiden DNA-Stränge zu Replikationsfehlern führen. Dasselbe gilt für Pyrimidin-Dimere, Strangbrüche und Quervernetzungsfehler der DNA-Stränge.

Eigene Reparaturmechanismen stehen für den Fall eines Replikationsfehlers zur Verfügung. So werden viele der genannten Fehler soweit wie möglich durch die DNA-Polymerase korrigiert. Die Replikationsgenauigkeit fällt dabei relativ hoch aus. Die Fehlerrate liegt lediglich bei einem Fehler je Nukleotid, was auf verschiedene Kontrollsysteme zurückzuführen ist.

Als Nonsense-mediated mRNA Decay ist zum Beispiel ein Kontrollmechanismus eukaryotischer Zellen bekannt, der unerwünschte Stopp-Codons innerhalb der mRNA erkennen kann und so verhindert, dass verkürzte Proteine Expression finden.

Vorzeitige Stopp-Codons in der mRNA gehen auf Gen-Mutationen zurück. Sogenannte Nonsense-Mutationen oder alternatives und fehlerhaftes Spleißen können verkürzte Proteine entstehen lassen, die von Funktionsverlusten betroffen sind. Nicht immer können die Kontrollmechanismen die Fehler korrigieren.

Von der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung β-Thalassämie gibt es drei verschiedene Formen: die erste ist die homozygote Thalassämie, eine schwere Erkrankung, die auf deine Nonsense-Mutation zurückgeht. Die heterozygote Thalassämie ist eine mildere Erkrankung, bei der sich die Nonsense-Mutationen nur in einer einzelnen Kopie des β-Globin-Gens befinden. Durch den Mechanismus des Nonsense-mediated mRNA Decay kann die mRNA des fehlerhaften Gens insoweit abgebaut werden, dass nur gesunde Gene exprimiert werden.

Bei der heterozygoten Thalassämie und somit der mittelschweren Form der Erkrankung liegt die Nonsense-Mutation im letzten mRNA-Exon, sodass die Kontrollmechanismen nicht aktiviert werden. Aus diesem Grund wird neben gesundem β-Globin auch verkürztes β-Globin gebildet. Erythrozyten mit dem fehlerhaften β-Globin gehen zu Grunde.

Ein anderes Beispiel für das Versagen des Kontrollmechanismus ist die Duchenne-Muskeldystrophie, die ebenfalls auf eine Nonsense-Mutation in der mRNA zurückgeht. Der Kontrollmechanismus baut in diesem Fall die mRNA ab, bewirkt so jedoch einen Totalverlust des sogenannten Dystrophin-Proteins.

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