RAPADILINO-Syndrom

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 22. Oktober 2017
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Das RAPADILINO-Syndrom ist ein Fehlbildungssyndrom mit den Leitsymptomen Minderwuchs und skelettale Missbildung. Dem Syndrom liegt eine erbliche Mutation zugrunde. Die Therapie der unheilbaren Erkrankung findet symptomatisch statt.

Inhaltsverzeichnis

Was ist das RAPADILINO-Syndrom?

Manche angeborenen Fehlbildungssyndrome gehen vorwiegend mit Kleinwuchs einher. Eins dieser Syndrome ist das RAOADILINO-Syndrom, dessen Name sich akronymisch aus den typischen Symptomen zusammensetzt. Dazu zählen unterentwickelte oder fehlende Unterarmknochen, unterentwickelte Kniescheiben, Fehlbildungen des Mund- und Gaumenbereichs, Durchfall, verschobene Gelenke und Kleinwuchs mit missgebildeten Gliedmaßen.

Erstmals beschrieben wurde der Komplex aus Symptomen im Jahr 1989. Als Erstbeschreiber gelten die Mitarbeiter einer finnischen Forschungsgruppe unter der Leitung von Helena Kääriänen. Näher beschrieben wurde das Syndrom von Forschern der Universität Helsinki und der Universität Turku. In Finnland wird eine Prävalenz von einem Betroffenen unter 75000 angegeben. Das Syndrom ist nicht auf Finnland begrenzt, sondern ist mit dokumentierten Fällen in anderen Staaten assoziiert.

Das RAPADILINO-Syndrom ist eine Erberkrankung, der offenbar eine genetische Mutation zugrunde liegt. Verursacht wird das Syndrom genauer gesagt von Mutationen im RECQL4-Gen. Das Gen übernimmt in der DNA die Codierung für die sogenannte ATP-abhängige DNA-Helikase Q4. Dabei handelt es sich um ein Enzym zur Aufspaltung von gewundenen DNA-Strängen. Familiäre Häufung wurde an den bisher dokumentierten Fällen beobachtet. Am ehesten scheint das Syndrom im autosomal-rezessiven Erbgang weitergegeben zu werden.

Ursachen

Das RECQL4-Gen ist an der Replikation und der Reparatur von DNA-Bestandteilen beteiligt. Verschiedene Mutationen des Gens können das REPEDILINO-Syndrom auslösen. Beschrieben wurden zum Beispiel Nonsense-Mutationen der Exons 5, 18 sowie 19. Diese Mutationen erzeugen ein falsches Stopcodon und verkürzen damit das entstehende Protein, was einen Funktionsverlust desselben zur Folge hat.

Noch verbreiteter scheint als Krankheitsursache eine Frame-Deletion zu sein, die das Exon 7 beim Spleißen gänzlich aus der Proteinstruktur entfernt. In einer Folge dessen fehlen annähernd 50 Aminosäuren fehlen. Diese Frame-Mutation lässt die Struktur der Helikase-Codierung intakt. Dass es trotzdem zu einer Fehlfunktion der Helikinase kommt, liegt vermutlich an einer falschen Proteinfaltung aufgrund des fehlenden Exon 7.

Die Ursache der fehlerhaften Faltung ist vermutlich eine Verschiebung des isoelektrischen Punkts oder eine Polaritätserhöhung des Enzyms. Die ursächliche Beteiligung der Helikinase an dem Symptomkomplex steht mittlerweile zwar fest, allerdings bleibt der genaue Zusammenhang mit den einzelnen Symptomen Gegenstand der Spekulation. Spekulativ hängt die genetische Zellstabilität mitunter von dem mutierten Enzym ab, sodass es beispielsweise zu einer Anfälligkeit für Krebserkrankungen kommt.

Da das Enzym in Enterozyten entdeckt wurde, lässt sich außerdem die Malabsorption erklären und der Durchfall nachvollziehen. Die Mutationen des beschriebenen Gens schränken nicht nur die Helikinase-Aktivität ein, sondern wirken sich außerdem negativ auf die ATP-Spaltungsfähigkeit aus.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Neugeborene mit RAPADIILINO-Syndrom leiden an einem Komplex aus verschiedenen Symptomen. Die charakteristischsten davon sind bereits im Namen des Syndroms angedeutet. RA steht für radiale Hypoplasien, die bis hin zu einer Aplasie der Speiche gehen können. PA steht für Hypoplasien der Patella, die ebenfalls einer Nichtanlage entsprechen können.

Der Gaumen der Patienten ist außerdem stark gewölbt. Die fehlenden oder unterentwickelten Kniescheiben beeinträchtigen die motorische Entwicklung. Zusätzlich liegt oft eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalten vor. DI steht in der Bezeichnung RAPADILINO-Syndrom für Diarrhoea und verschoben Gelenke. Die Gelenkverschiebung kann sich als Ausrenkung manifestieren.

Das LI kürzt „Little size“ und „limb malformation“ ab. Die Patienten sind also von kleiner Größe und besitzen missgebildete Extremitäten. NO steht für „slender nose“ und „normal intelligence“. Die geistige Entwicklung der Patienten verläuft also normal. Außerdem sind sie mit einer ungewöhnlich schlanken Nase ausgestattet. Abgesehen von den namensgebenden Symptomen leiden die Patienten oft an Malabsorption.

Sie nehmen Nährstoffe aus der Nahrung also nicht ausreichend auf. Neben dem charakteristischen Durchfall kann auch Erbrechen Mangelernährung begünstigen und den Kleinwuchs noch verstärken. In einigen Fällen zeigten die Betroffenen außerdem dermale Symptome wie Café-au-lait-Flecken. Darüber hinaus ist das Krebs-Risiko der Patienten um mehr als ein Drittel erhöht, so insbesondere das Risiko für Osteosarkome und Lymphome.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Zur Diagnostik des RAPADILINO-Syndroms konzentriert sich der Arzt auf die charakteristischen Symptome. Eine molekulargenetische Analyse ist zwar möglich, allerdings meist nicht notwendig und oft ungenau. Differenzialdiagnostisch muss der Arzt das RAPADILINO-Syndrom von anderen Mutationen im RECQL4-Gen abgrenzen. Dazu zählen das klinisch ähnliche Rothmund-Thomson-Syndrom und das Baller-Gerold-Syndrom.

Die Abgrenzung gestaltet sich oft einfach, da das erstgenannte Syndrom vor allem durch dermale Veränderungen imponiert. Beim zweitgenannten Syndrom sind es Veränderungen des knöchernen Schädels. Die Differentialdiagnostik und Diagnosesicherung lässt sich im Falle des RAPADILINO-Syndroms in der Regel mittels Bildgebungen erbringen. Die Prognose der Patienten hängt von der Ausprägung des Syndroms im Einzelfall ab.

Komplikationen

Als sehr seltene, erblich bedingte Erkrankung zeigt das RAPADILINO-Syndrom vorwiegend Fehlbildungen im Bereich der Unterarmknochen, der Kniescheiben sowie im Mund- und Gaumenbereich. Die besonders bei Kindern beobachtete Malabsorption ruft häufig Komplikationen hervor. Die Malabsorption ist aufgrund einer verminderten Ausnutzung der Nährstoffe von ständigen Durchfälle und häufigem Erbrechen gekennzeichnet.

Dadurch kommt es oft zur Mangelernährung der betroffenen Kinder, die zu Gedeih- und Wachstumsstörungen führen. Der beim RAPADILINO-Syndrom auftretende Kleinwuchs kann neben den Störungen im Skelettsystem zum großen Teil auch aufgrund der Mangelernährung verursacht sein. Weitere Probleme können von den verschobenen und ständig ausgerenkten Gelenke hervorgerufen werden. Die Fehlbildungen im Gelenksystem sind chirurgisch korrigierbar.

Manchmal müssen dann Prothesen zum Einsatz kommen. Auch die Malabsorption ist mit der Gabe von Medikamenten gut zu behandeln. In schweren Fällen ist jedoch teilweise eine künstliche Ernährung notwendig, um den Körper wieder ausreichend mit Nährstoffen zu versorgen. Die größte Gefahr geht jedoch durch das um etwa 40 Prozent erhöhte Krebsrisiko gegenüber der Normalbevölkerung aus. Beobachtet wird ein verstärktes Auftreten von Lymphomen und Osteosarkomen.

Daher sollte bei den Patienten mit RAPADILINO-Syndrom besonders auf Veränderungen der Symptome geachtet werden. Zunehmende Knochenschmerzen, häufige Knochenbrüche und sich verschlimmernde Gangstörungen gelten als Warnzeichen für ein mögliches Osteosarkom. Des Weiteren sollten regelmäßige Untersuchungen auf die mögliche Entwicklung von Lymphomen erfolgen.

Behandlung & Therapie

Da dem RAPADILINO-Syndrom eine genetische Mutation zugrunde liegt, ist der Komplex aus Symptomen bislang unheilbar. Nur ein gentherapeutischer Ansatz könnte die Ursache der Erkrankung beseitigen und das Syndrom auf diese Weise heilen. Gentherapeutische Ansätze sind zwar Forschungsgegenstand, aber haben die klinische Phase noch nicht erreicht. Daher kann das Syndrom momentan nur symptomatisch behandelt werden.

Die Therapie hängt damit von den Symptomen im Einzelfall ab. Die multiplen Fehlbildungen des Skeletts können rekonstruktiv chirurgisch behandelt werden. Die Nichtanlage der einzelnen Knochen lässt sich außerdem durch den Einsatz von Prothesen kompensieren. Besondere Relevanz hat die Behandlung von Störungen im Verdauungstrakt. Diesem Symptom muss dringend mit Medikamenten entgegengesteuert werden, um einen schwereren Nährstoffmangel zu verhindern.

Wenn sich ein solcher bereits eingestellt hat, ist eine direkte Gabe von entsprechenden Medikamenten und Substitutionen angezeigt. Um die motorische Entwicklung der Patienten zu unterstützen, können physiotherapeutische Maßnahmen sinnvoll sein. Da Patienten des Syndroms geistig keine Einschränkungen zu erwarten haben, ist die Frühförderung der Intelligenz kein erforderlicher Therapieschritt.

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Vorbeugung

Dem RAPADILINO-Syndrom lässt sich allenfalls über genetische Beratung während der Familienplanung vorbeugen. Da der Feinultraschall in der Schwangerschaft außerdem Missbildungen detektiert, können sich Eltern gegebenenfalls gegen das Kind entscheiden.

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Quellen

  • Murken, J., Grimm, T., Holinski-Feder, E., Zerres, K. (Hrsg.): Taschenlehrbuch Humangenetik. Thieme, Stuttgart 2011
  • Steffen, H.-M. et al.: Internistische Differenzialdiagnostik. Schattauer, Stuttgart 2008
  • Witkowski R., Prokop O., Ullrich E.: Lexikon der Syndrome und Fehlbildungen. Springer, Berlin 2003

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