Prohormon-Konvertase

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 31. Januar 2017
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Die Prohormon-Konvertase katalysiert die Abspaltungen nicht nötiger Bestandteile von Proteohormonen und Neuropeptiden. Meist wird sie gleich nach der Translation der entsprechenden Proteine wirksam. Erkrankungen im Zusammenhang mit Prohormon-Konvertase wurden sehr selten gefunden.

Inhaltsverzeichnis

Was ist die Prohormon-Konvertase?

Die Prohormon-Konvertase ist eine Serinprotease, welche gerade gebildete Proteine aus ihrer Ursprungsform durch Abspaltung von bestimmten Proteinbestandteilen in ihre wirksame Form umwandelt.

Bei Erwähnung der Prohormon-Konvertase ist meist die Proprotein-Convertase 1 (PC1) gemeint. Sie wandelt viele Proteohormone und Neuropeptide im Rahmen der sogenannten posttranslationalen Modifikation aus ihrer Proform in die wirksame Form um. Ein Beispiel dafür ist die katalytische Reaktion von Proinsulin in Insulin.

Neben Proinsulin beteiligt sich die Proprotein-Convertase 1 an der Modifizierung von Proopiomelanocortin, Prorenin, Prodynorphin, Proenkephalin, Oxytocinneurophysin und Prosomatostatin. Diese Proteine werden gleich nach der Translation (Proteinbiosynthese) durch Abspaltungen von Proteinbestandteilen in das eigentliche wirksame Protein verändert. Dabei werden Peptidbindungen aufgespalten.

Da die Prohormon-Konvertase eine Serinprotease ist, stellt das katalytische Zentrum dieses Enzyms die sogenannte katalytische Triade dar. Die katalytische Triade besteht aus den drei Aminosäuren Asparaginsäure, Histidin und Serin. Ihre Aminosäurereste sind über Wasserstoffbrückenbindung miteinander verbunden. Diese Kombination befähigt sie, Peptidbindungen katalytisch zu lösen. Die Katalyse läuft über kovalente Zwischenstufen und wird daher als kovalente Katalyse bezeichnet.

Die Proprotein-Convertase 1 (PC1) besteht aus 643 Aminosäuren. Ein Kalziumion fungiert als Cofaktor. Weitere Prohormon-Konvertasen sind neben PC1 noch PC2 und PC3.

Funktion & Aufgabe

Die Funktion der Prohormon-Konvertase soll zunächst am Beispiel Insulin verdeutlicht werden. Bei der Insulinsynthese entsteht bei der Translation ein Präproinsulin bestehend aus einer Signalsequenz, der B-Kette, einem C-Peptid und einer A-Kette. Das gesamte Molekül ist aus 110 Aminosäuren aufgebaut. Nach ihrem Transport in das endoplasmatische Retikulum wird die Signalsequenz unter Bildung von Proinsulin abgespalten, wobei sich zwischen A-Kette und B-Kette Disulfidbrücken ausbilden. Proinsulin enthält nunmehr noch 84 Aminosäuren. Danach wird die C-Kette durch spezielle Peptidasen (Prohormon-Konvertase) abgespalten. Die zurückbleibenden Ketten sind nur über Disulfidbrücken verbunden. Die A-Kette enthält 21 Aminosäuren und die B-Kette 30 Aminosäuren. Es hat sich nun Insulin gebildet, welches in Form eines Hexamers durch ein Zinkion stabilisiert wird.

Als weiteres Substrat für die Prohormon-Konvertase kommt Proopiomelanocortin infrage. Proopiomelanocortin wird in der Adenohypophyse, im Hypothalamus, in der Plazenta oder in Epithelien ausgeschüttet und ist das Vorläufermolekül einiger wichtiger Peptidhormone. Es kann von der Prohormon-Konvertase gewebespezifisch in 10 verschiedene Hormone gespalten werden. Dazu zählen Adrenocorticotropin (ACTH), melanozyten-stimulierende Hormone, Corticotropin-like intermediate peptide (CLIP), Gammalipotropin oder Betaendorphin.

Die Prohormon-Konvertase ist eine Serinprotease, welche gerade gebildete Proteine aus ihrer Ursprungsform durch Abspaltung von bestimmten Proteinbestandteilen in ihre wirksame Form umwandelt.

Die gebildeten Hormone werden posttranslational aus dem Prohormon synthetisiert. Auch die Opioidpeptide Enkephalin und Dynorphin werden durch Konvertasen aus Proenkephalin und Prodyphomin gebildet. Sie wirken als natürliche Schmerzmittel.

Ein weiterer Wirkstoff ist das hormonähnliche Renin, welches durch Konvertasen aus Prorenin hergestellt wird. Renin fördert über verschiedene Reaktionen die Bildung von Vasopressin. Vasopressin ist ein antidiuretisches Hormon. Das Hormon Oxytocin wiederum entsteht immer als Oxytocinneurophysin. Dieses wird im Hypophysenhinterlappen gespeichert und bei Bedarf mithilfe der Katalyse mit Prohormon-Konvertase in Oxytocin und Neurophysin gespalten.

Die Ursachen für die Bildung von Proformen verschiedener Proteohormone und Neuropeptide sind vielfältig. Meist liegt es daran, dass sie günstige Speicher- und Transportformen darstellen. Für ihre Wirksamkeit müssen sie jedoch verändert werden. Die Prohormone gehören allgemein zur Gruppe der Präkursorproteine, welche noch Proenzyme und Präkursorstrukturproteine enthalten. Alle Präkursorproteine enthalten zusätzliche Sequenzen, welche die Aktivität des Proteins in der Hinsicht beeinflussen, dass es inaktiv wird. Das geschieht durch den Einfluss dieser Sequenzen auf die Konformation der Tertiärstruktur. Wenn die zusätzlichen Sequenzen abgespalten werden, kommt es zur plötzlichen Konformationsänderung innerhalb des Moleküls. Dabei wird das gesamte Molekül wieder aktiviert.

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Krankheiten & Beschwerden

Erkrankungen im Zusammenhang mit der Prohormon-Konvertase sind sehr selten. Sie treten in der Regel bei genetisch bedingten Defekten auf. Warum die Störungen so selten sind, ist nicht bekannt. Möglicherweise sind die meisten Genmutationen dann so schwer, dass eine Vereinbarkeit mit dem Leben nicht gegeben ist.

Jedoch sind einige wenige Fälle bekannt, in denen eine Mutation auf dem PCSK1-Gen festgestellt wurde. Die Erkrankungen gehen mit schweren Stoffwechselstörungen einher. Allein bei zwei Patienten wurde ein Prohormon-Konvertase-I-Mangel beschrieben. Dabei handelt es sich um eine 43 Jahre alte Frau und ein kleines Mädchen. Bei beiden Patienten hat sich jeweils eine extreme Adipositas bereits im Kindesalter herausgebildet. Außerdem wurden eine schwere Hypoglykämie und erhöhte Prohormonspiegel einiger Proteohormone festgestellt. Gleichzeitig bestanden bei beiden Patienten Resorptionsstörungen im Darm, die von schweren Durchfällen begleitet waren. Die Frau litt außerdem an einem hypogonadotropen Hypogonadismus mit ausbleibender Menstruation.

Die verschiedenen Symptome sind die Folge ausbleibender Bildung wirksamer Hormone aus den Proformen der Proteohormone. Das Proinsulin ist stark erhöht bei niedrigem Insulin. Es kann nur schwer umgewandelt werden. Allerdings senkt bereits Proinsulin den Zuckerspiegel im Blut. Da die Konzentration jedoch so hoch ist, kommt es zur Unterzuckerung. Andere Prohormone wie Proglukagon oder Proopiomelanocortin sind dann ebenfalls erhöht. Die dauerhaften Verdauungsstörungen werden durch den niedrigen Somastatinspiegel hervorgerufen, da Prosomastatin nicht mehr in Somastatin umgewandelt wird. Somit können Pepsin, Gastrin und die Pankreasenzyme nicht mehr gehemmt werden.

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