Mandibuloakrale Dysplasie

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 17. August 2017
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Die mandibuloakrale Dysplasie ist ein angeborenes Fehlbildungssyndrom, das mit Anomalien des Skeletts einhergeht und autosomal-rezessiv vererbt wird. Zwei verschiedene Arten der Krankheit sind bekannt, die durch Mutationen in zwei verschiedenen Genen verursacht werden. Eine ursächliche Therapie existiert bislang nicht.

Inhaltsverzeichnis

Was ist eine mandibuloakrale Dysplasie?

Als Dysplasien bezeichnet die Medizin angeborene Fehlbildungen in der menschlichen Anatomie, die einer Veränderungen von Zellen, ganzen Geweben oder Organen entsprechen und zum Beispiel durch anormale Wachstumsvorgänge oder fehlende Differenzierung bei der Embryonalentwicklung entstehen. Dysplasien lassen sich weiteruntergliedern.

Eine Untergruppe ist die der manibuloakralen Dysplasien, von der zwei verschiedene Manifestationen existieren. Die Ausprägung MADA betrifft hauptsächlich die Extremitäten. In der Form MADB manifestiert sich die Krankheit am ganzen Körper. Beide Formen werden unter die Fehlbildungssyndrome mit angeborenen Veränderungen des Skeletts gefasst.

Die Prävalenz für manibuloaktrale Dysplasien ist mit einer Häufigkeit von eins zu 1000000 Menschen extrem gering. Als Synonyme für die angeborene Erkrankung gelten die Ausdrücke restriktive Dermopathie und kraniomandibulare Dermatodysostose. 1971 wurde die Krankheitsgruppe von L. W. Young und Kollegen erstmals dokumentiert.

Vier Jahre später grenzte O. Welsh die Symptomatik als eigenständiges Krankheitsbild ab. Als Hauptmerkmale der Erkrankung gelten neben dem späten Verschluss der Fontanelle und der fleckenartigen Hautpigmentierung die Gesichtsauffälligkeiten, Unterkieferhypoplasie und unterentwickelten Schlüsselbeine der Patienten.

Ursachen

Die zwei verschiedenen Formen der mandibuloakralen Dysplasie treten nicht sporadisch auf. Familiäre Häufungen wurden an den bisher dokumentierten Fällen beobachtet. Die Vererbung scheint am ehesten im autosomal-dominanten Erbgang zu erfolgen. Als genetische Ursache liegt dem Symptomkomplex beider Formen offenbar eine Mutation zugrunde. MADA und MADB unterschieden sich in der Art der Mutation.

MADA mit A-Lipodystrophie ist mit homozygoten Missense-Mutationen assoziiert, die Arg527His und Ala529Val des LMNA-Gens auf Locus 1q21.2 betreffen. Dieses Gen codiert für Lamin A/C, die den Kernstrukturproteinen zuzurechnen sind. Das LMNA-Gen steht mit zahlreichen, anderen Erkrankungen in Verbindung, so vor allem mit partiellen Lipatrophien, der Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, der Gliedergürteldystrophie und einigen nicht-obstruktiven Kardiomyopathien.

Verwandte Syndrome sind darüber hinaus das Morbus Charcot-Marie-Tooth und das Hutchinson-Gilford-Syndrom. Die MADB-Manifestation der mandibuloakralen Dysplasie entspricht einer B-Lipodystrophie und wird von Mutationen im ZMPSTE24-Gen verursacht. Das Gen befindet sich in der DNA am Locus 1p34 und codiert für die Zink-Endoprotease, die zur Synthese des Lamin A/C-Proteins notwendig ist.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Patienten der mandibuloakralen Dysplasie leiden an verschiedenen klinischen Symptomen. Zu den wichtigsten Kriterien der Erkrankung zählen der verspätete Verschluss der Fontanelle und die Insulinresistenz. Symptomatisch sind diese Symptome mit Gesichtsauffälligkeiten vergesellschaftet, so vor allem mit weiten Schädelnähten, sogenannten Schaltknochen und einer prominent hervortretenden Kopfvene.

Zusätzlich können die Patienten eine Glatze, ein Vogelkopfgesicht oder einen Pseudo-Exophthalmus aufweisen. Die Zahnstellung der Betroffenen ist oft abnorm. Meist stellen sich ab dem sechsten Lebensjahr Wachstumsverzögerungen ein. Dermal manifestiert sich die Erkrankung inform von Sklerosen der Haut und fleckigen Hyperpigmentierungrn im Nackenbereich.

Doe Mandibula und die Schlüsselbeine der Patienten sind unterentwickelt. Der Brustkorb ist glockenartig deformiert. Zusätzlich stellt sich im Säuglingsalter oft eine Akroosteolyse der Hände und Füße ein. Die Finger- und Zehennägel der Betroffenen weisen oft Dystrophien auf. Die Interphalangealgelenke stehen häufig prominent hervor. Abgerundet wird das klinische Bild durch Progerie-Anzeichen und diffus verändertes Bindegewebe oder Anomalien der Gefäßwände.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Einen ersten Verdacht auf die mandibuloakrale Dysplasie hegt der Arzt schon nach der Blickdiagnose. Die klinischen Auffälligkeiten sind charakteristisch. Trotzdem muss eine differentialdiagnostische Abgrenzung zu Erkrankungen wie dem Werner-Syndrom, dem Hutchinson-Gilford-Syndrom, der kleidokranialen Dysplasie und der Akrogerie erfolgen. Ebenfalls ausgeschlossen werden müssen die klinisch ähnlichen Krankheitsbilder des Crane-Heise-Syndrom und Yunis-Varon-Syndroms.

Der Ausschluss dieser Erkrankungen und die Sicherung der Diagnose erfolgt bei Verdacht auf eine mandibuloakrale Dysplasie mittels molekulargenetischer Analyse. Hierzu werden aus der genomischen DNA kodierenden Exons vom LMNA-Gen oder ZMPSTE24-Gen analysiert. Mithilfe von MLPA wird das Gen bezüglich Duplikationen oder Deletionen kontrolliert. Der Nachweis über etwaige Mutationen an der charakteristischen Stelle gilt als diagnosesichernd.

Komplikationen

Diese Erkrankung führt in der Regel zu verschiedenen Missbildungen oder Deformationen, die im Gesicht des Patienten auftreten. Nicht selten schämen sich die Betroffenen dabei für die Beschwerden und leiden weiterhin auch an Minderwertigkeitskomplexen oder an einem deutlich verringerten Selbstwertgefühl. Aus diesem Grund sind die Patienten nicht selten auch auf eine psychologische Behandlung angewiesen.

Weiterhin leiden die Betroffenen an Haarausfall und damit an einer Glatze. Bei Kindern kann es dadurch zu Hänseleien oder sogar zu Mobbing kommen. Zudem leiden Kinder nicht selten an Wachstumsstörungen, sodass es im Erwachsenenalter zu Folgeschäden und möglichen Komplikationen kommen kann. Auch die Pigmentierung der Betroffenen ist in der Regel gestört. Die geistige Entwicklung wird von dieser Krankheit allerdings nicht gestört oder anderweitig beeinflusst.

Die Krankheit kann in der Regel gut therapiert werden. Komplikationen treten dabei nicht auf und es können die meisten Beschwerden behandelt werden. Einige Fehlstellungen und Deformationen können damit nicht entfernt werden. Auch die Lebenserwartung des Patienten wird durch diese Krankheit in den meisten Fällen nicht verringert. Die Behandlungen müssen meistens schon in einem frühen Alter durchgeführt werden, damit es im Erwachsenenalter nicht zu Komplikationen kommt.

Therapie & Behandlung

Die mandibuloakralen Dysplasien gelten bislang als unheilbar. Eine Heilung wäre nur durch eine ursächliche Therapie an den mutierten Genen denkbar. Die Gentherapie ist ein Hauptgegenstand der medizinischen Forschung, hat bislang aber nicht die klinische Phase erreicht. Aus diesem Grund werden mutationsbedingte Erkrankungen wie die mandibuloakrale Dysplasie bisher rein symptomatisch behandelt.

Vor allem die Insulinresistenz der Betroffenen wird im Rahmen dieser Behandlung therapiert. Therapieoptionen gegen die Insulinresistenz sind zum Beispiel die Steigerung der Insulinzufuhr durch eine intravenöse Medikamentenpumpe. Auch diätische Maßnahmen kommen im Zusammenhang mit der Insulinresistenz infrage. Die Wirkung dieser Maßnahme wird allerdings noch immer kontrovers diskutiert.

Die gebräuchlichsten Wirkstoffe zur Resistenzminderung sind bislang Acarbose, Metformin und Insulin-Sensitizer wie Pioglitazon. Abhängig von den weiteren Symptomen der Patienten kann zusätzlich zum Beispiel die Gabe von Leptin erforderlich sein, um etwaige Lipatrophien zu behandeln. Die abnormen Zahnstellungen bedürfen meist kieferorthopädischer Intervention.

Die Deformierung des Brustkorbs muss chirurgisch behandelt werden. Die Hypoplasien der Schlüsselbeine lassen sich rekonstruktiv chirurgisch beheben. Falls ein weiterer Kinderwunsch besteht, erhalten die Eltern von betroffenen Kindern eine genetische Beratung, die sie über das Wiederholungsrisiko und alle anderen Zusammenhänge der Vererbung in Kenntnis setzt.

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Vorbeugung

Die mandibuloakrale Dysplasie ist eine genetische Erberkrankung. Vorgebeugt werden kann ihr daher bislang nur, indem die Entscheidung bei familiärer Disposition gegen eigene Kinder fällt.

Bücher über Erbkrankheiten

  • Murken, J., Grimm, T., Holinski-Feder, E., Zerres, K. (Hrsg.): Taschenlehrbuch Humangenetik. Thieme, Stuttgart 2011
  • Niethardt, F.U.: Kinderorthopädie. Thieme, Stuttgart 2009
  • Witkowski R., Prokop O., Ullrich E.: Lexikon der Syndrome und Fehlbildungen. Springer, Berlin 2003

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