Initiation

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 20. Januar 2017
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Die Initiation ist der erste Schritt und damit die Vorbereitung von Translation, Transkription und Replikation. Zusammen führen diese Phasen im Wesentlichen zur Genexpression. Die Initiation spielt in der Pathophysiologie außerdem im Bezug auf Krankheiten wie Krebs eine Rolle.

Inhaltsverzeichnis

Was ist die Initiation?

Bei der Translation kommt es mittels kopiert genetischer Information zur Synthese von Proteinen innerhalb der Zellen lebendiger Organismen. Die Transkription ist demgegenüber die Synthese von RNA mittels der DNA als Vorlage, woraus die RNA entsteht.

Wie die Translation ist die Transkription ein wesentlicher Teil der Genexpression. Als Replikation gilt innerhalb der Genetik die Herstellung von DNA-Kopien. Jeder der genannten Prozesse besteht aus mehreren Phasen. Die erste Phase von sowohl Replikation, als auch Translation und Transkription ist die Initiation. Damit ist die Initiation der Startprozess sämtlicher Bestandteile der Genexpression. In der Regel geht der Initiation die Herstellung eines sogenannten Präinitiationskomplexes voraus.

Die Initiationen der Transkription, Translation und Replikation unterscheiden sich in der Art und dem Zweck ihres Ablaufs voneinander. Darüber hinaus unterscheidet sich die Phase der Initiation mit der Lebensform und verläuft bei Eukaryoten demnach anders als bei Prokaryoten.

Funktion & Aufgabe

Zur Ingangsetzung der Translation wird ein Präinitiationskomplex gebildet. Dieser Komplex besteht aus der sogenannten 40S-Untereinheit des Ribosoms und der Initiator-tRNAMet. Außerdem sind GTP und Initiationsfaktoren darin enthalten. Die Verbindung dieser Elemente erkennt reife mRNA am 5'-Ende, kann sie binden und sie in einem anschließenden Analyseschritt von der 5'→3'-Richtung untersuchen.

Diese Prozesse finden so lange statt, bis der untersuchende Komplex ein sogenanntes Start-Codon oder AUG erkennt. Nach der Erkennung dieses Codons bindet die ribosomale 60S-Untereinheit daran, sodass sich die Initiationsfaktoren lösen. Erst danach kann die mRNA-Übersetzung im Sinne der Translation stattfinden.

Auch der genexpressive Schritt der Transkription hängt bei allen Eukaryoten von einem Präinitiationskomplex ab, der aus unterschiedlichen Transkriptionsfaktoren besteht. Am Komplex beteiligt sind Faktoren wie TFIIA, TFIID, TFIIB und TFIIF.

Die Vorlage der DNA wird dem katalytischen Zentrum von RNA-Polymerase zugeführt, um die Bildung einer ersten Phosphodiester-Bindung zu erleichtern. Erst durch diesen Teilschritt wird die eigentliche Transkription eingeleitet. In der Initiationsphase der Replikation wird wiederum die Vervielfältigung der DNA angestoßen, indem die DNA-Doppelhelix aufgebrochen wird. Dieser Aufbruch findet an einer bestimmten Stelle der DNA statt und wird unter Zuhilfenahme von Helicase realisiert.

Die Initiation ist der erste Schritt und damit die Vorbereitung von Translation, Transkription und Replikation. Zusammen führen diese Phasen im Wesentlichen zur Genexpression.

Eine Polymerase findet sich nach der Markierung mittels Primase an der aufgebrochenen DNA ein und lagert sich an. Zu Beginn der Replikation liegt in der Zelle helikale DNA ungeordnet, ringförmig oder linear angeordnet vor und ist außerdem verdrillt. Um repliziert zu werden, muss die eukaryotische DNA erst entwunden werden, was eine zunehmende Verdrillung der DNA-Doppelstränge zur Folge hat. Bei der Initiation der Replikation findet außerdem die Spaltung der DNA-Stränge statt.

Für die Initiation der Replikationsphase ist der sogenannte Replikationsursprung erforderlich, von dem der Startpunkt abhängt. An diesem Ursprung wird bei der Initiation die Wasserstoffbrückenbindung zwischen Basen der Einzelstränge getrennt. Im Anschluss an die Öffnung der Stränge erfolgt das Priming. An die freien Einzelstränge wird mittels RNA-Polymerase Primase ein RNA-Stück gesetzt, das auch Primer genannt wird.

Dieser Komplex entspricht dem Primosom und wird von der DNA-Polymerase als „Starthilfe“ genutzt. Wenn die DNA-Polymerase die Synthese des zweiten DNA-Strangs begonnen hat, arbeitet sie sich bis zur Termination durch. Damit findet jede Regulation der Replikation innerhalb der Initiationsphase statt.

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Krankheiten & Beschwerden

In der Pathophysiologie spielt der Begriff der Initiation vor allem im Zusammenhang mit Krebszellen eine Rolle. Die Initiation von malignen Prozessen geht im Wesentlichen auf die Exposition gegenüber schädlichen und mutanogenen Einflüssen zurück. Zu den genetischen Mechanismen der Krebsentstehung zählen die Punktmutation, die Amplifikation, die Deletion und das Chromsomen-Rearrangement.

Die Punktmutation ist in diesem Zusammenhang eine Variante der Genmutation, bei der es zum Austausch, zur Hinzufügung oder zur Ersetzung eines bestimmten Nukleotids innerhalb der DNA kommt. Punktmutationen können demzufolge Substitutionen, Transitionen und Transversionen, Insertionen oder Deletionen sein. Die Punktmutation führt so zu Veränderungen des Genprodukts in der Proteinbiosynthese.

Bei der Amplifikation findet ein Zellvorgang oder molekulargenetisches Verfahren zur Vervielfältigung der Nukleinsäure statt, das im Falle der Krebsentstehung zur Karzinogenese führt. Deletionen entsprechen wiederum einem Verlust von DNA-Abschnitten, der dem Verlust einzelner Basen oder größerer Basensequenzen im Sinne von ganzen Chromosomenabschnitten entspreche kann. Wenn nur einzelne Basen betroffen sind, ereignet sich die Deletion in der Regel im Rahmen einer Punktmutation. Wird ein ganzes Chromosom über Deletion verändert, ist von Chromosomenaberration die Rede.

Im Bezug auf die Karzinogenese werden die genannten Prozesse von der Forschung auf ihre Rolle bei der Initiation von malignen Zellen untersucht. Das Ziel dieser Forschungsbestrebungen ist die Entwicklung von unterschiedlichen Maßnahmen zur Krebsvorbeugung. Die Initiation stellt im Zusammenhang mit der Karzinogenese also den ersten Schritt dar und beschreibt zusammenfassend die Mutation, die eine Zelle durch ein Karzinogen erfährt. Theoretisch kann diese Mutation durch DNA-Reparatur beseitigt werden oder durch die Apoptose (Zelltod) ausgeschaltet werden.

Vor allem bei älteren Patienten sind die DNA-Reparaturmechanismen allerdings nicht mehr stark genug, um die Mutation zu beseitigen. Damit ist die karzinogene Mutation irreversibel. Von einer solchen Mutation ist bei der Karzinogenese immer ein Gen betroffen, das den Zellzyklus und die Zellteilung kontrolliert. Karzinogene sind genotoxische Stoffe, die eine maligne Initiation bedingen und notwendigerweise eine Mutation verursachen.

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