I-Zellkrankheit

Medizinische Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher (Facharzt für innere Medizin) am 7. November 2016
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Die I-Zellkrankheit ist eine lyosomale Mukolipidose. Die Speicherkrankheit hat ihre Ursache in einer Mutation des GNPTA-Gens mit dem Genlocus q23.3 auf Chromosom 12. Die symptomatische Behandlung erfolgt vorwiegend durch die Gabe von Bisphosphonaten.

Inhaltsverzeichnis

Was ist die I-Zellkrankheit?

Speicherkrankheiten zeichnen sich durch die Ablagerung verschiedener Substanzen in Zellen und Organen des menschlichen Körpers aus. Es handelt sich dabei um eine heterogene Krankheitsgruppe, die sich in mehrere Unterformen unterscheiden lässt. Neben den Glykogenosen, den Mukopolysaccharidosen und den Lipidosen differenziert die Medizin abhängig von der abgelagerten Substanz Sphingolipidosen, Hämosiderosen und Amyloidosen.

Lysosomale Speicherkrankheiten betreffen die Lysosome. Dabei handelt es sich um winzige, membranummantelte Zellorganellen in den Eukaryonten. Lysosome werden vom Golgi-Apparat geformt und sind mit hydrolytischen Enzymen und Phosphatasen ausgestattet. Sie sollen mithilfe ihrer Enzyme vor allem Fremdstoffe und körpereigene Stoffe verdauen.

Die I-Zellkrankheit ist eine lyosomale Mukolipidose mit zwei verschiedenen Unterformen. Leroy und DeMars dokumentierten die Erkrankung in den 60er Jahren erstmals und verwiesen auf die Ähnlichkeit zur Mukopolysaccharidose Typ I, die als Morbus Hurler bekannt ist. Der Name der Erkrankung geht auf die Fibroblasteneinschlüsse, die sogenannten inclusin-cells in der Haut der Patienten zurück.

Ursachen

Die Ursache der I-Zell-Krankheit liegt in einer mangelnden Aktivität der N-Acetylglucosaminyl-1-Phosphotransferase. Die eingeschränkte Aktivität dieses Enzyms lässt einen großen Teil der lysosomalen Enzyme nicht ins Lysosominnere gelangen. Die Regulation der lysosomalen Enzyme ist durch die Aktivität der Phosphotransferase geprägt.

Sie ermöglicht in einem gesunden Organismus die Synthese eines Sortierungssignals. Dieser Prozess ist bei der I-Zellkrankheit gestört. Daher findet keine Markierung mit Mannose-6-phosphat statt. Aus diesem Grund werden die lysosomalen Enzyme nicht mehr ausreichend sortiert und wandern über die Plasmamembran unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix ein.

Ursächlich dafür ist eine Mutation des GNPTAB-Gens. Sie nimmt der N-Acetylglucosaminyl-1-Phosphotransferase ihre Funktionalität und somit die Fähigkeit zur Katalysierung der Mannose-6-phosphat-Synthese. Der Transport lysomaler Enzyme ist so gestört. Die N-Acetyl-Glucosamin-1-Phosphotransferase besteht aus den Untereinheiten alpha, beta und gamma. Sie werden auf zwei Genen kodiert.

Die erbliche I-Zellkrankheit betrifft das GNPTA-Gen auf Chromosom 12. Im Genlocus q23.3 liegt eine Mutation vor. Für die seltene Krankheit wird eine Inzidenz von rund 0,3 : 100.000 angegeben. Die Vererbung unterliegt dem autosomal-rezessiven Erbgang. Beide Elternteil müssen zur Weitergabe der Erkrankung also das defekte Gen tragen.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Die Symptome der I-Zellkrankheit lassen sich in den meisten Fällen schon unmittelbar nach der Geburt oder spätestens einige Monate danach beobachten und gleichen in ihrer Charakteristik denen des Hurler-Syndroms. Anders als Patienten des Hurler-Syndroms zeigen die der I-Zellkrankheit keine Mukopolysaccharid-Ausscheidung.

Die einzelnen Symptome der Erkrankung unterliegen einer großen Variationsvielfalt. Kornfeld und Sly fassen klinische Merkmale des Skeletts, der inneren Organe, der Augen, der Haut, des Zentralnervensystems und des Gesichts zusammen. Das Skelett ist so häufig von Kyphoskoliose und Hüftluxationen betroffen.

Auch Klumpfüße, Gelenkkontrakturen und Deformitäten der Wirbel können vorliegen. Dasselbe gilt für Minderwuchs und Dysostosis multiplex. An den inneren Organen kann sich die Erkrankung in Form von Hepatosplenomegalie und Kardiomegalie oder Herzvitien bemerkbar machen. Das Gesicht der Patienten weist vergröberte Gesichtszüge auf.

Auch ein Exophthalmus, ein hyperplastisches Zahnfleisch oder eine Skaphozephalie sind typische Symptome. Ebenso charakteristisch sind ein offen gehaltener Mund und eine tief eingesunkene Nasenwurzel. Die Augen der Betroffenen weisen oft Hornhauttrübungen oder geschwollene Augenlider auf. Die Haut ist dick und derbe, wobei zentralnervös eine schwere psychomotorische oder geistige Retardierung vorliegt.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Die erste Verdachtsdiagnose auf die I-Zellkrankheit lässt sich auf Basis der Anamnese blickdiagnostisch stellen. Diagnosesichernd kann eine biochemische Bestimmung der lysosomalen Enzymaktivität im Serum erfolgen. Diese Bestimmung ergibt ein abwegiges Verhältnis der intra- und extrazellulären Aktivität.

Auch die Aktivität der Phosphotransferase in den Fibroblasten kann diagnosesichernd bestimmt werden. Die Einschlüsse entsprechend entweder Mukopolysacchariden, Lipiden oder Oligosacchariden. Eine molekulargenetische Diagnostik kann gegebenenfalls letzte Zweifel zerstreuen. Bei entsprechender Vorgeschichte kann die Erkrankung auch im Rahmen der Pränataldiagnostik diagnostiziert werden.

Wegen der geringen Prävalenz wird die pränatale Abklärung aber tatsächlich nur bei einer familiären Disposition empfohlen. Der Verlauf der Erkrankung hängt von der Symptomatik im Einzelfall ab und ist nicht direkt vorhersehbar. Die meisten Patienten überleben das zehnte Lebensjahr allerdings kaum. Gänzlich ausgeschlossen sind mildere Verlaufsformen im Einzelfall aber nicht.

Behandlung & Therapie

Die I-Zellkrankheit gilt als unheilbar. Eine ursächliche Therapie existiert daher nicht. Die Behandlung findet ausschließlich symptomatisch und supportiv statt. Die psychotherapeutische Betreuung betroffener Familien macht einen Großteil der supportiven Therapie aus. Die symptomatische Therapie erfolgt abhängig vom Einzelfall. Die Knochensymptomatik wird oft durch die Gabe von Bisphosphonaten behandelt.

Diese Medikamente sind aus der Osteoporosebehandlung bekannt und weisen eine hohe Affinität zur Knochenoberfläche auf. Vor allem in der Region der Resorptionslakunen binden sie an den Knochen. Damit hemmen sie die knochenabbauenden Osteoklasten und vermindern auf diese Weise die Knochenresorption. Die Medikamente zählen zu den Pyrophosphat-Analoga mit einer kohlenstoffhaltigen P-O-P Bindung.

Eine enzymatische Hydrolyse findet an ihnen so nicht statt. Zu den aktuellsten dieser Substanzen gehören die Aminobisphosphonate. Daneben sind in Deutschland aus derselben Medikamentengruppe Alendronate, Clodronate, Etidronate, Ibandronate, Pamidronate und Risendronate zugelassen. Dasselbe gilt für Tiludronate und Zoledronate.

Neben diesen Medikamenten bieten sich zur Behandlung der I-Zellkrankheit Knochenmarktransplantation an. Der Erfolg dieser Behandlung war bei den bisherigen Fällen aber nur begrenzt. Gentherapien werden mittlerweile als neuer Therapieansatz für Gendefekte untersucht. Am Tiermodell haben Gentherapien erste Erfolge gezeigt. Praxisnah einsetzbar sind sie am Menschen bislang nicht. In Zukunft wird sich dieser Zusammenhang aber vermutlich ändern.




Vorbeugung

Der I-Zellkrankheit lässt sich lediglich durch eine molekulargenetische Untersuchung vor der Familienplanung vorbeugen. Im Rahmen der Pränataldiagnostik können sich werdende Eltern außerdem für einen Schwangerschaftsabbruch entscheiden.

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