Cyclooxygenasen

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 18. November 2016
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Bei Cyclooxygenasen handelt es sich um Enzyme, die an der Entstehung von Prostaglandinen beteiligt sind. Diese rufen wiederum Entzündungen hervor.

Inhaltsverzeichnis

Was sind Cyclooxygenasen?

Die Cyclooxygenasen (COX) zählen zu den Enzymen. Sie haben Anteil am Arachidonstoffwechsel. Dort katalysieren sie die Herstellung von Thromboxanen und Prostaglandinen. Die COX-Enzyme sind zentral an der Regulierung von Entzündungen beteiligt.

Dem Menschen bekannt ist die Cyclooxygenase seit den 30er Jahren. Die erste gereinigte Herstellung von Cyclooxidasen fand in den 70er Jahren aus Gewebehomogenaten von Schafen und Rindern statt. Ab 1972 begannen auch Spekulationen darüber, ob es mehr als eine Cyclooxygenase gibt. In den 90er Jahren konnten die Proteinstrukturen von Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2 sequenziert werden. Die beiden Isoenzyme unterscheiden sich durch ihren Genlocus voneinander. Außerdem wurden ihre Strukturen aufgeklärt, wodurch sich Medikamente herstellen ließen, die die Enzyme beeinflussen.

Funktion, Wirkung & Aufgaben

Die Cyclooxygenasen werden in zwei Unterarten eingeteilt. Dies sind die Cyclooxygenase-1 (COX-1) und die Cyclooxygenase-2 (COX-2). Dabei handelt es sich um zwei unterschiedliche Formen des Enzyms. Ihre Aminosäure ist zu 68 Prozent identisch. Des Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass noch eine weitere Cyclooxygenase existiert, die als Cyclooxygenase-3 bezeichnet wird.

COX-1 und COX-2 spielen eine wichtige Rolle für die therapeutische Medizin. Bei der Cyclooxygenase-1 handelt es sich um ein Enzym, das konstituiv exprimiert ist. Auch innerhalb eines gesunden Körpers synthetisiert es Prostaglandine in größerem Umfang. Größere COX-1-Anteile sind in erster Linie in den Nieren und der Magenwand zu finden. Die Exprimierung von COX-2 erfolgt besonders in Geweben, die entzündet oder geschädigt sind. Dort werden die Prostaglandine produziert. Diese halten eine Entzündung entweder aufrecht oder intensivieren sie sogar.

Die Cyclooxygenasen haben die Funktion, das Umwandeln von Arachidonsäure in Prostaglandin-H2 zu katalysieren. Dies gilt auch für die Eicosapentaensäure (EPA) und die Dihomogammalinolensäure (DGLA). Der Vorgang findet in zwei Schritten statt, die in den Reaktionszentren des Enzyms erfolgen. Schritt 1 wird im katalytischen Zentrum vorgenommen. Er besteht aus einem Ringschluss zwischen den Kohlenstoffatomen C8 und C12. Außerdem kommt es an C9 und C11 zum Einfügen von zwei Sauerstoffatomen. Diese gehen danach eine kovalente Bindung miteinander ein, wodurch im Prostaglandin-G2 eine Peroxidbrücke gebildet wird. Das Prostglandin-G2, das entstanden ist, kann aus dem Kanal diffundieren.

Der zweite Schritt findet durch eine Katalyse des Reaktionszentrums mit Peroxidaseaktivität statt. Dabei entsteht aus dem Prostaglandin-G2 das Prostaglandin-H2. Dieses sorgt für die Synthetisierung weiterer Prostaglandine.

Bildung, Vorkommen, Eigenschaften & optimale Werte

Cyclooxygenasen befinden sich im Innenabschnitt des endoplasmatischen Retikulums, im Inneren der Kernhülle sowie im Golgi-Apparat. Dabei haften sie sich an die inneren Seiten der Zellkompartimentsmembranen an. Auch in den Zellen von Tieren sind sie vorhanden. In Insekten, Pflanzen oder einzelligen Organismen kommen sie dagegen nicht vor. In diesen befinden sich allerdings verwandte Enzyme wie die Pathogen-induzierbaren Oxygenasen.

Das Vorkommen von COX-1 erfolgt in den Endothelzellen von normalen Blutgefäßen, während COX-2 in den Endothelzellen von proliferierenden Blutgefäßen von entzündeten Geweben zu finden ist. Darüber hinaus ist COX-2 häufig in Tumorzellen vorhanden, in denen es sich stark vermehrt. Mediziner vermuten, dass das Enzym Anteil an dem Wachstum eines Tumors hat. Auch im Gehirn entsteht COX-2 im Rahmen von Entzündungen in verstärktem Maße. Das Enzym ist in den Endothelzellen der Hypothalamusgefäße zu finden. Dabei bildet sich das fieberinduzierende PGE2. Mitunter entsteht COX-2 auch in den Nervenzellen und den Gliazellen.

Innerhalb der Nieren ist Cyclooxygenase-2 in erster Linie in der Macula densa enthalten. Dies hat eine verstärkte Herstellung von Prostacyclin zur Folge, wodurch die Bildung des Enzyms Renin gestartet wird. Stets vorhanden ist COX-2 im Rückenmark. Dort dient es zum Verarbeiten von Schmerzreizen.

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Krankheiten & Störungen

Die Cyclooxygenasen spielen bei Erkrankungen eine bedeutende Rolle, was besonders für die Cyclooxygenase-2 gilt. So kommt es im Rahmen von Entzündungsprozessen zu einem verstärkten Transkribieren von COX-2.

Um die Beschwerden, die damit zusammenhängen, wie Schmerzen und Fieber, zu behandeln, werden sogenannte COX-2-Hemmer verabreicht. Dabei handelt es sich um entzündungshemmende Arzneimittel, die zur Gruppe der nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) zählen. Im Unterschied zu den klassischen Antipyretika, die sich sowohl auf COX-1 als auch auf COX-2 auswirken, konzentrieren sich die COX-2-Hemmer auf eine Blockade der Cyclooxygenase-2.

Häufig wird COX-2 in bösartigen Krebstumoren festgestellt. Die Prostaglandine wie PGE2, die im Tumorgewebe entstehen, beeinflussen die Tumorzellen und das Tumorstroma unmittelbar. Aus diesem Grund setzt die Krebsforschung Hoffnungen auf eine positive Wirkung von COX-2-Inhibitoren., was vor allem für Krebserkrankungen des Magen-Darm-Traktes gilt. Diese Medikamente greifen sowohl das invariable Stroma als auch die hochvariablen Zellen des Tumors an. Dadurch reduziert sich die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung.

Welche Funktionen die Cyclooxygenase-2 in den Gehirnzellen spielt, ließ sich bisher noch nicht klären. Deswegen blieb auch die Frage unbeantwortet, ob eine längere Anwendung von COX-2-Hemmern sich physiologisch auf das Gehirn auswirkt. Zahlreiche Stimuli rufen jedoch das Entstehen von COX-2 in den Nervenzellen, Astrozyten und Mikroglia hervor. Dazu gehören epileptische Anfälle, Entzündungen, Hypoxie sowie Giftstoffe, die eine exzitatorische Wirkung haben. Die Auswirkungen dieses Vorgangs sind jedoch noch unklar. Ferner vermuten Mediziner einen Einfluss der Cyclooxygenasen auf das Entstehen der Alzheimer-Krankheit.

Als Cyclooxygenase-Hemmstoffe kommen in erster Linie Antirheumatika, Analgetika, Antiphlogistika und Antipyretika zur Anwendung. Dazu gehören u. a. Acetylsalicylsäure und Ibuprofen.

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