Crigler-Najjar-Syndrom

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 22. November 2017
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Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine äußerst seltene Erbkrankheit. Bei Patienten dieser Erkrankung ist wegen einer verringerten Aktivität des Enzyms UDP-Glukuronyl-Transferase der Blutstoffwechsel gestört. Die Therapiemöglichkeiten reichen von Phototherapie bis hin zur Lebertransplantation.

Inhaltsverzeichnis

Was kennzeichnet das Crigler-Najjar-Syndrom?

Als Crigler-Najjar-Syndrom bezeichnet der Mediziner eine angeborene und extrem seltene Krankheit des Hämoglobinstoffwechsels. Das Bilirubin ist ein Abfallprodukt des Hämoglobin und liegt beim gesunden Menschen im Serum zu 90 Prozent albumingebunden und primär vor. Bei Patienten mit dem Crigler-Najjar-Syndrom erhöht sich die Konzentration von unkonjugiertem Bilburin. Die Aktivität des Bilirubin-verarbeitenden UDP-Glukuronyl-Transferase-Enzyms ist aufgrund einer Mutation stark eingeschränkt.

Das zeigt vor allem pathologische Auswirkungen auf die Leber. Die Prävalenz dieser Erkrankung wird in einem Verhältnis von eins zu einer Million angegeben. Namensgeber der Krankheit sind die Ärzte John Fielding Crigler und Victor Assad Najjar. Sie beschreiben das Syndrom im 20. Jahrhundert erstmals. Nach modernen Erkenntnissen der Medizin lassen sich zwei Formen des Crigler-Najjar-Syndroms unterscheiden, die als CN Typ I und CN Typ II bezeichnet werden.

Ursachen

Ursache für das Crigler-Najjar-Syndrom ist ein Gendefekt. Sowohl dem ersten als auch zweiten Typen der Erkrankung liegt nach gegenwärtiger Forschung ein Defekt des UGT1-Gens zugrunde, das auf Chromosom zwei angesiedelt ist. Beim ersten Typen handelt es sich konkret um eine Mutation der Exonen zwei bis fünf des entsprechenden Gens. Dieser Typ der Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt.

Das heißt zwei Träger des unausgebrochenen Gendefekts haben dieselbe Chance auf ein gesundes Kind, wie auf ein krankes Kind. Zur Weitergabe der Mutation müssen beide Elternteile zumindest Träger des defekten Allels sein. Typ zwei des Crigler-Najjar-Syndroms wird dagegen im autosomal-dominanten Erbgang weitergegeben. Bei diesem Erbgang reicht ein defektes Gen zur Vererbung aus.

Symptome, Beschwerden & Anzeichen

Beide Formen des Crigler-Najjar-Syndroms zeichnen sich durch einen sogenannten Ikterus aus. Die Haut, die Schleimhäute und die inneren Organe der Patienten verfärben sich wegen des unabgebauten Bilirubin gelblich. Neben der Verarbeitung des Bilirubin ist auch die von Medikamenten und Steroidhormonen gestört. Alle anderen Leberwerte der Patienten liegen im Normbereich. Beim ersten Typen des Syndroms ist die Enzymaktivität null oder stark reduziert. Der Ikterus tritt bei dieser Form unmittelbar nach der Geburt ein.

Das Bilirubin wird kaum metabolisiert und nur in geringen Mengen über den Stuhl ausgeschieden. Sogar die Verabreichung UDP-Glukuronyl-Transferase-Enzyms kann die Bilirubin-Erhöhung im Plasma nicht senken. Der Typ II des Syndroms ist etwas milder ausgeprägt. Die Restaktivität des Enzyms beträgt rund zehn Prozent und die Induktion des Enzyms UDP-Glukuronyl-Transferase kann die Erhöhung des Bilirubins im Plasma reduzieren.

Diagnose & Krankheitsverlauf

Der Arzt diagnostiziert das Crigler-Najjar-Syndrom in der Regel im Rahmen der Erhebung von Leberwerten und Blutwerten. Der Krankheitsverlauf unterscheidet sich mit dem Typ. Bei Typ I geht die Medizin grundsätzlich von einem ungünstigen Verlauf aus. Die Einlagerung des überflüssigen Bilirubins greift bei dieser Form der Erkrankung auf das zentrale Nervensystem über. Es kommt zu einer Bilirubinenzephalopathie.

Darunter versteht die Medizin das Eindringen von Bilirubin in Nervenfasern und ins Gehirn. Schwerwiegende neurologische Defizite stellen sich im Rahmen dieses Phänomens ein. Die meisten Patienten des Typen eins versterben daher noch in der Kindheit. Bei Patienten des Typ II ist die Prognose eher günstig. In den meisten Fällen greift der Ikterus in ihrem Fall nur die Haut an. Das kann die Lebensqualität durch anhaltenden Juckreiz reduzieren. Ein frühzeitiger Tod ist aber nicht zu erwarten.

Komplikationen

Neurologische Komplikationen sind bei einer die Leber betreffenden Erbkrankheit wie dem Crigler-Najjar-Syndrom des Typs 1 nicht selten. Bei dieser schweren Form der Lebererkrankung ist der nachgeburtlich erfolgende Ikterus als Folge einer Hyperbilirubinämie die schlimmste Komplikation. Beim milderen Typ der Erkrankung, dem sogenanten Arias-Syndrom, sind schwerwiegende Komplikationen nicht so häufig zu finden.

Zwar kann sich auch hier ein Ikterus manifestieren. Er verläuft aber durch die noch aktiven Enzymreste milder. Infolgedessen kann er besser behandelt werden. Trotzdem ist die Lebensqualität durch das Crigler-Najjar-Syndrom immer eingeschränkt.

Im schwersten Fall eines Crigler-Najjar-Syndrom vom Typ 1 muss der neugeborene Patient umgehend behandelt werden. Die Behandlung nachgeburtlich auftretender Komplikationen kann bei Betroffenen mit einem Crigler-Najjar-Syndrom dieses Typs eine frühkindliche Lebertransplantation erforderlich machen. Bevor das notwendig wird, versuchen die behandelnden Mediziner jedoch mit konservativen Behandlungsansätzen weitere Folgeerscheinungen des Crigler-Najjar-Syndroms zu verhindern.

Mögliche neurologische Folgeerscheinungen sollen unterdrückt oder mindestens verzögert werden. Fruchtet das nicht, ist eine Transplantation der Leber unvermeidlich. Diese Operation birgt bei Neugeborenen hohe Risiken. Inwieweit die allogene Transplantation von Leberzellen sich beim Crigler-Najjar-Syndrom des Typs 1 als hilfreich und lebensrettend erweist, ist noch nicht hinreichend untersucht worden. Sofern beim Crigler-Najjar-Syndrom des Typs 2 täglich Phenobarbital verabreicht wird, können krankheitsbedingte Komplikationen vermieden werden.

Wann sollte man zum Arzt gehen?

Bei Symptomen einer Gelbsucht oder auffällig starkem Juckreiz sollte ein Arzt konsultiert werden. Die auffällige Verfärbung der Haut deutet auf eine Erkrankung hin, die in jedem Fall abgeklärt und gegebenenfalls behandelt werden muss. Ob es sich dabei um das Crigler-Najjar-Syndrom handelt, kann der Mediziner anhand einer Anamnese und der Leber- und Blutwerte feststellen. Spätestens, wenn sich Komplikationen bemerkbar machen, ist ein sofortiger Arztbesuch angezeigt. Mit Kindern, die neurologische Auffälligkeiten zeigen, wird am besten direkt der Kinderarzt aufgesucht.

Bei Herz-Kreislauf-Beschwerden und Ausfallerscheinungen wie Kreislaufkollaps oder Koma muss sofort der Notarzt alarmiert werden. Das Crigler-Najjar-Syndrom macht sich meist schon in frühester Kindheit bemerkbar. Eltern, die selbst an einer Erbkrankheit leiden oder Fälle des Syndroms in der näheren Familie oder Verwandtschaft haben, sollten bei genannten Symptomen sofort einen Arzt hinzuziehen. Weitere Ansprechpartner sind neben dem Allgemeinmediziner auch Spezialisten für Erbkrankheiten, Neurologen oder Internisten. Ist das Kind betroffen, sollte frühzeitig psychologische Unterstützung eingeholt werden.

Behandlung & Therapie

Die Maßnahmen zur Therapie des Crigler-Najjar-Syndroms unterscheiden sich nach Typ. Bei Patienten des Typ II rät der Arzt in der Regel zur Gabe des Epilepsiemedikaments Phenobarbital. Diese Gabe findet auf Lebzeit einmal täglich statt. Das Medikament soll die Enzymaktivität anregen und damit die Bilirubin-Konzentration im Plasma auf ungefährliche Weise absenken. Für Patienten des Typen eins besteht die Therapie in der Regel aus drei verschiedenen Säulen.

Normalerweise nehmen sie einmal täglich an einer sogenannten Blaulicht-Therapie teil. Diese Behandlungsmaßnahme macht das Bilirubin wasserlöslich. Durch die medikamentöse Gabe von Tinprotoporphyrin soll die Erhöhung des jetzt wasserlöslichen Bilirubins abgeschwächt werden. Es handelt sich bei dem Medikament um einen Hemmer der Häm-Oxygenase. Diese Häm-Oxygenase ist ein Enzym zum Abbau von Häm zu Eisen. Abgerundet werden diese beiden Therapiemaßnahmen meist durch die Gabe von Calciumcarbonat und Calciumphosphat. Damit soll das Bilirubin vom Organismus an den Darm abgegeben werden.

Die Ausscheidung des überflüssigen Stoffs wird so angeregt. Diese dreiteilige Therapie verlängert die Lebenserwartung der Patienten. Die zu erwartenden Komplikationen im neurologischen Bereich lassen sich mit diesen therapeutischen Maßnahmen zumindest hinauszögern. Unter Umständen kann auch eine Lebertransplantation für Patienten des ersten Typen sinnvoll sein. Diese Transplantation sollte idealerweise relativ früh durchgeführt werden.

Stammzellentherapeutische Ansätze werden in diesem Zusammenhang noch getestet. Eine ursächliche Behandlung und somit die Aussicht auf Heilung des Crigler-Najjar-Syndroms gibt es bislang nicht. Fortschritte in der Gentherapie können das in naher Zukunft aber ändern.

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Aussicht & Prognose

Der weitere Verlauf des Crigler-Najjar-Syndroms hängt sehr stark von seiner genauen Ausprägung ab, sodass eine allgemeine Voraussage dabei nicht möglich ist.

In vielen Fällen werden die epileptischen Anfälle mit Hilfe von Medikamenten eingeschränkt. Weiterhin sind viele Betroffene auf eine Phototherapie angewiesen, um die Beschwerden einzuschränken. Durch die Behandlung des Syndroms wird die Lebenserwartung des Patienten deutlich erhöht, wobei eine vollständige Heilung jedoch nicht erreicht werden kann. In schwerwiegenden Fällen sind die Betroffenen auf die Transplantation einer Leber angewiesen, um weiterhin überleben zu können. In vielen Fällen muss diese schon im jungen Alter durchgeführt werden.

Sollte das Crigler-Najjar-Syndrom nicht behandelt werden, so führt es in der Regel zum Tode des Betroffenen oder zu einer deutlich verringerten Lebenserwartung. Eine kausale Behandlung des Syndroms ist dabei nicht möglich, sodass nur die Symptome eingeschränkt werden können. Eltern sollten sich bei einem weiteren Kinderwunsch einer genetischen Beratung unterziehen, um das erneute Auftreten des Syndroms bei einem Kind zu verhindern. Da viele der operativen Eingriffe schon direkt nach der Geburt stattfinden müssen, sind diese mit hohen Risiken verbunden.

Vorbeugung

Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine Genmutation. Daher lässt sich der Erkrankung nicht vorbeugen. Im Rahmen einer DNA-Sequenzanalyse können Paare in der Familienplanung allerdings die Wahrscheinlichkeit auf ein erkranktes Kind abschätzen lassen.

Bücher über den Stoffwechsel

Quellen

  • Dormann, A., Luley, C., Heer, C.: Laborwerte. Urban & Fischer, München 2005
  • Hennig, W.: Genetik. Springer, Berlin 1995
  • Witkowski R., Prokop O., Ullrich E.: Lexikon der Syndrome und Fehlbildungen. Springer, Berlin 2003

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