Beta-Sekretase

Medizinische Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher (Facharzt für innere Medizin) am 16. November 2016
Symptomat.deLaborwerte Beta-Sekretase

Die Beta-Sekretase gehört zur Familie der Proteasen. Sie ist an der Bildung von Beta-Amyloid beteiligt, welches wichtige Aufgaben bei der Informationsübertragung im Gehirn übernimmt. Gleichzeitig spielen Beta-Sekretase und Beta-Amyloid bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit eine wichtige Rolle.

Inhaltsverzeichnis

Was ist die Beta-Sekretase?

Die Beta-Sekretase gehört zur Gruppe der Proteasen, welche Proteine an bestimmten Stellen aufspalten. Sie befindet sich in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparates. Ihr aktives Zentrum enthält zwei Aspartatreste.

Dieses aktive Zentrum ist im Extramembranbereich lokalisiert. Die Beta-Sekretase wird auch als Aspartatprotease bezeichnet. Sie stellt in ihrer aktiven Form ein Dimer dar. Neben der Beta-Sekretase gibt es noch Alpha- und Gamma-Sekretase. Alle drei Proteasen spalten das Protein APP (Amyloid-Precursor-Protein) auf. Bei der Beta- und Gamma-Sekretase entstehen Beta-Amyloide. Die genaue Funktion von APP ist noch nicht bekannt. Allerdings scheinen die Amyloide wichtige Aufgaben bei der Informationsübertragung zu erfüllen. Bekannter ist jedoch, dass die Beta-Amyloide bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit eine wichtige Rolle spielen. Sie können sich als Amyloidplaques im Gehirn ablagern.

Funktion, Wirkung & Aufgaben

Die Funktion der Beta-Sekretase besteht darin, das Protein APP in Beta-Amyloide aufzuspalten. Es gibt zwei Beta-Amyloide, die als Amyloid-beta 40 und Amyloid-beta 42 bezeichnet werden. Sie entstehen mithilfe der beiden Enzyme Beta-Sekretase und Gamma-Sekretase. Die Beta-Amyloide besitzen eine antimikrobielle Wirkung.

Gleichzeitig sind sie am Aufbau der Myelinscheiden der Nervenfasern beteiligt. Allerdings sind die Amyloide auch neurotoxisch. Sie bilden die sogenannten Amyloidplaques im Gehirn, die zur Alzheimerrankheit führen können. Diese toxischen Plaques entstehen allerdings nur, wenn das Protein APP zuerst von der Beta-Sekretase gespalten wird. Bei der Spaltung durch die Alpha-Sekretase bilden sich wasserlösliche Proteine, die keine Plaques bilden. Eine gewisse Menge an Beta-Amyloiden ist jedoch notwendig zur Übertragung von Informationen an die Neuronen. Wissenschaftliche Forschungsergebnisse haben sogar ergeben, dass die Beta-Amyloide bei der Informationsübertragung im Gehirn eine zentrale Rolle spielen. Der Mechanismus der Vorgänge ist aber noch nicht ausreichend bekannt.

Bildung, Vorkommen, Eigenschaften & optimale Werte

Beta-Sekretase ist in jeder Körperzelle als transmembrane Komponente im Endoplasmatischen Retikulum und dem Golgi-Apparat enthalten. Sie erzeugt im normalen Stoffwechsel ständig Beta-Amyloide durch die Spaltung von APP zur antimikrobiellen Abwehr. Dort kommt es nicht zur Ablagerung der Beta-Amyloide. Das Protein APP ragt zum größten Teil aus der Zelle heraus. Der kleinere Teil befindet sich in der Zelle. Es ist ein sogenanntes transmembranes Molekül.

Neben Beta-Sekretase spaltet auch Alpha-Sekretase das Protein APP in kleinere nichtamyloide Moleküle, die aber wasserlöslich sind und nirgends abgelagert werden. Im Gegensatz zu den Beta-Amyloiden besitzen die durch Alpha-Amyloide gebildeten Proteine neuroprotektive Eigenschaften. Sie schützen das Gehirn vor neurotoxischen Plaques. Bei der Spaltung des Proteins APP durch Beta-Sekretase wird zunächst auch ein wasserlösliches Teilstück abgespalten. Danach erfolgt als zweiter Schritt die Spaltung des Restmoleküls durch Gamma-Sekretase in ein Beta-Amyloid und in die intrazelluläre Domäne von APP.




Krankheiten & Störungen

Bekannt ist die Rolle von Beta-Sekretase im Zusammenhang mit der Entstehung der Alzheimerkrankheit. Wenn die Konzentration von Beta-Amyloiden erhöht ist, können sie sich als Amyloidplaques im Gehirn ablagern. Dabei kommt es zum Absterben von Neuronen und damit zur Atrophie des Gehirns.

Der Entstehungsmechanismus der senilen Plaques ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Beta-Amyloide besitzen im Organismus wichtige Funktionen. Insbesondere spielen sie eine zentrale Rolle bei der Informationsverarbeitung. Wenn ihre Konzentration jedoch zu hoch wird, lagern sie sich als Plaques zwischen den Neuronen ab. Es gibt zwei konkurrierende Aufspaltungswege des Präcursors APP. APP wird entweder durch Alpha-Sekretase in wasserlösliche Komponenten oder durch Beta- und Gamma-Sekretase in Beta-Amyloide aufgespalten. Beide Reaktionen stehen im Gleichgewicht zueinander. Wenn dieses Gleichgewicht zugunsten des zweiten Abbauweges verschoben ist, kommt es zur Ausbildung von Alzheimer.

Als Ursache wurden mehrere Mutationen entdeckt. Dabei spielen jedoch keine Mutationen eine Rolle, welche die Beta-Sekretase betreffen. Unter anderem kann ein genetisch verändertes APP zu einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Erkrankung werden. Das Protein APP wird von einem Gen auf Chromosom 21 codiert. So kann eine Mutation dieses Gens zu Alzheimer führen. Auch beim Downsyndrom besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer Demenz auf der Grundlage von senilen Plaques. Hier ist die Konzentration des Proteins APP erhöht, weil das Chromosom 21 dreimal vorliegt. Insgesamt ist die Ursache der Erkrankung noch nicht vollständig aufgeklärt. Neben genetischen Faktoren werden auch entzündliche Prozesse im Gehirn, Infektionen mit Prionen, Diabetes, erhöhte Cholesterinwerte, Traumata oder Umwelteinflüsse diskutiert.

So wurde vermutet, dass erhöhte Aluminiumkonzentrationen in der Nahrung Alzheimer hervorrufen könnten. Letztlich ist die Voraussetzung für die Erkrankung jedoch immer die Bildung von senilen Amyloidplaques aus Beta-Amyloiden. Die Alzheimerkrankheit ist durch eine zunehmende Demenz gekennzeichnet. Die kognitive Leistungsfähigkeit nimmt ab und die täglichen Aktivitäten können immer schlechter bewältigt werden.

Bisher ist eine heilende Behandlung der Erkrankung nicht möglich. Lediglich der Krankheitsprozess kann verlangsamt werden. Gegenwärtig gibt es Bemühungen, sogenannte Beta-Sekretase-Inhibitoren zu entwickeln. Das sind Medikamente, welche die Aktivität der Beta-Sekretase hemmen soll, um den Krankheitsprozess bei Alzheimer zu stoppen. Bisher sind noch keine Beta-Sekretase-Inhibitoren auf dem Markt. Die entsprechende Arzneimittelentwicklung befindet sich noch in einer frühen Phase. So wird nach allgemeiner Einschätzung frühestens ab 2018 mit der Einführung eines Medikamentes gegen Alzheimer gerechnet.

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