Allosterische Hemmung (nicht-kompetitive Hemmung)

Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher am 12. November 2016
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Bei der allosterischen Hemmung oder auch nicht-kompetitive Hemmung binden sich Inhibitoren an das allosterische Zentrum eines Enzyms und reduzieren auf diese Weise seine Aktivität. Die Bindung hat eine Änderung der Konformation zur Folge, die die Funktion des Enzym teilweise oder gänzlich blockiert. Allosterische Hemmung wird zur Therapie von Krebs in Erwägung gezogen.

Inhaltsverzeichnis

Was ist die allosterische Hemmung?

Mit der Hemmung oder der Inhibition wird in der Medizin eine Verlangsamung, eine Verzögerung oder eine Blockierung von biologischen Prozessen bezeichnet. Die Aktion kann durch die Hemmung also zum Stillstand kommen. In der Biochemie entspricht eine Hemmung in der Regel einer Enzymhemmung. Diese Art der Hemmung kann entweder kompetitiv oder nicht-kompetitiv sein. Die nicht-kompetitive Hemmung wird auch als allosterische Hemmung bezeichnet.

Bei dieser Hemmungsart wird eine Bindung der Hemmstoffe außerhalb von aktiven Zentren der zu hemmenden Prozesse angestrebt. Die verwendeten Hemmstoffe und ihre Bindungen beeinflussen die Funktion eines prozessbeteiligten Enzyms negativ. Die verwendeten Inhibitoren werden auch als allosterische Effektoren bezeichnet und lagern sich, anders als bei der kompetitiven Hemmung von Enzymen, nicht ans aktive Prozesszentrum, sondern an andere Stellen des jeweiligen Enzyms an. Damit befinden sie sich am allosterischen Zentrum des Enzyms und verändern auf diese Weise dessen Konformation. Durch diese Änderung der Konformation ist dem Enzym die Bindung eines Substrats an das aktive Zentrum unmöglich oder zumindest erschwert.

Funktion & Aufgabe

Enzyme sind essentielle Bestandteile eines jeden Organismus. Die körpereigenen Substanzen sind an allen Stoffwechselprozessen beteiligt und katalysieren die meisten biochemischen Reaktionen. Die Zellen des Körpers benötigen zur Regulation enzymatischer Prozesse bestimmte Mechanismen, um die spezifische Aktivität von Enzymen zu beeinflussen.

Oft werden Enzyme über Modifikationen aktiviert und in ihrer Aktivität reguliert. Für die Regulation von Enzymaktivitäten kann aber auch die Bindung an bestimmte Stoffe eine Rolle spielen. Bindende Stoffe werden auch Effektoren genannt, die, abhängig von ihrer Wirkung auf das Enzym, entweder als Aktivatoren oder als Inhibitoren bezeichnet werden. Aktivatoren steigern die enzymatische Aktivität und fördern die damit assoziierten Reaktion. Inhibitoren vermindern enzymatische Aktivitäten und hemmen die jeweiligen Reaktionen.

Bei der allosterischen Hemmung binden sich Inhibitoren an das allosterische Zentrum eines Enzyms und reduzieren auf diese Weise seine Aktivität.

Inhibitoren im aktiven Zentrum des Enzyms führen die sogenannte kompetitive Hemmung herbei und besetzen die Bindungsstellen des aktiven Zentrums. Bei einer nicht-kompetitiven Hemmung binden sich Hemmstoffs ans allosterische Zentrum eines bestimmten Enzyms und führen damit eine Strukturänderung im aktiven Zentrum herbei. Das Enzym verliert durch diese Prozesse seine Funktion entweder teilweise oder vollständig. Die Rückkoppelungshemmung oder Endprodukthemmung gilt als Sonderform dieser Hemmart. Ein Produkt von Syntheseketten hemmt dabei allosterisch ein synthesebeteiligtes Enzym.

Alle Arten der allosterischen Hemmung können rückgängig gemacht werden. Dieser Vorgang entspricht einer Entfernung der allostrischen Effektoren. Jede nicht-kompetitive Hemmung basiert auf der Bindung von Inhibitor I an das allosterische Zentrum von Enzym E. Diese Bindung beeinflusst die Substratbindung nicht. Der Inhibitor kann nicht nur an das freie Enzym, sondern auch an seinen Enzym-Substrat-Komplex binden, da er nicht im bindenden Anteil eines Enzyms zur Bindung gelangen muss. Das jeweilige Substrat reagiert mit einem Enzym-Inhibitor-Komplex analog dazu ebenfalls. Ein gebildeter Enzym-Inhibitor-Substrat-Komplex spaltet dabei allerdings nicht das entstandene Produkt ab. In Einzelfällen einer nicht-kompetitiven Hemmung kann das spezifische Verhalten von Inhibitoren mehr oder weniger vom Normalfall abweichen.

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Krankheiten & Beschwerden

Hemmungen von enzymatischen Prozessen sind im menschlichen Körper eine lebenswichtige Art der Regulierung. Gestört werden können sie beispielsweise durch genetische Defekte, so vor allem durch Mutationen. Solche Mutationen können verschiedene Bausteine des menschlichen Körpers betreffen, wie sie für die Enzymhemmung eine Rolle spielen. Die Folgen einer ausbleibenden Hemmung können vielfältig sein.

Erhöhte Harnsäure kann zum Beispiel mit Störungen der enzymatischen Hemmung in Verbindung stehen. Wenn die Harnsäurekonzentration im Blut erhöht ist und nicht ausreichend mit dem Urin ausgeschieden wird, lagern sich die Salze in den Gelenken ab und können damit die Bildung von Gichtknötchen begünstigen. Die Harnsäurekristalle rufen Entzündungsreaktionen in der Innenhaut von Gelenken hervor, wie sie mit einem akuten Gichtanfall assoziiert sind. Die erhöhte Harnsäure kann auf einen Defekt in der allosterischen Hemmung zurückzuführen sein, der eine gesteigerte Biosynthese von sogenannten Purinnucleotiden begünstigt.

Allosterische Hemmungen bilden jedoch nicht nur die Grundlage verschiedener Erkrankungen, sondern werden von der Medizin mittlerweile auch zu therapeutischen Zwecken genutzt. So gilt die allosterische Inhibition des BCR-ABL zum Beispiel als ein aktuelles Therapieprinzip bei Chromosom-positiver Leukämie. Auch in anderen Bereichen der Krebstherapie setzt die moderne Medizin das Prinzip der allosterischen Hemmung ein. Derzeit suchen Wissenschaftler im Rahmen der Krebsforschung verstärkt nach Inhibitoren. US-Forschergruppe haben in diesem Zusammenhang zum Beispiel die Ral-Proteine entdeckt, die für die Krebsforschung besonders interessant scheinen. Von einem einsatzfähigen Medikament kann allerdings noch nicht die Rede sein. Trotzdem ist gerade die allosterische, nicht-kompetitive Hemmung ein Bereich, der die Zukunft der Krebstherapie mitgestalten wird.

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